14-15 第13章 中医临床疗效研究与评价

1、（教学时数：4h）,临床疗效研究的概述,生存或死亡 痊愈或未愈 有效或无效 并发症发生与否 某种症状或体征的存在或消失 实验室检查指标的变化以及副作用,内容,第一节 临床随机对照试验的必要性,循证医学：又称“求证医学”，强调以科学证据为基础，采用随机对照临床试验、汇后分析评估药物或治疗方案的有效性和安全性。 其中证据来自随机对照临床试验。 多中心、大样本、随机对照的临床试验是其主要手段。,临床试验的特点,前瞻性 有一个或几个施加因素 随机化 对照 以人为对象（健康人或病人）,第一节 临床随机试验的必要性,一、随机化的必要性,1.随机化定义 是指被研究的样本是由总体中任意抽取的，也就是说要使每一个受试对象都有同等的机会被抽取并具有同等的机会被分配到某一组，而不受试验者主观意愿和客观上无意识的影响所左右。,第一节 临床随机对照试验的必要性,一、随机化的必要性,第一节 临床随机对照试验的必要性,2. 随机化的意义 在于使被抽取的观察对象能最好地代表其所来源的总体人群，并使得各个比较组间具有最大程度的可比性。 临床研究过程中，对照组与实验组除研究因素有所不同，非研究因素尽量一致均衡。,一、随机

2、化的必要性,3.随机化的目的 是为了保证对照组和试验组之间的均衡可比。,第一节 临床随机对照试验的必要性,表13-1 Dolls临床病例随机表,第一节 临床随机对照试验的必要性,使用办法： 取住院日期与住院号码最后二位数字相加，再取其和的最后二位查表；凡十位数与个位数相交为T者安排在实验组，为C者安排在对照组。 例如,二、对照的必要性,“没有比较就没有鉴别”，无对照在临床试验中就无法评定达到某种疗效的处理因素的优劣。 鉴别试验性措施（处理因素）与非试验性措施（非处理因素）的差异，确认实验性措施的真实效应，就必须进行对照。,第一节 临床随机对照试验的必要性,对照的另一层意义：减少和消除实验误差。,一、临床试验的分期 国家药品监督管理局 于2002年12月1日试行药品注册管理办法。 1999年4月22日颁布“新药审批办法”同时宣布废止 。,新药的临床研究包括临床试验和生物等效性试验。 新药的临床试验分为 I、II、III、IV期。,第二节 临床疗效研究的设计,I期新药临床试验,初步的临床药理学及人体安全性评价试验。 观察人体对于新药的耐受程度和药物代谢动力学，为制定给药方案提供依据。(n=

3、24),第二节 临床疗效研究的设计,一、临床试验的分期,II期新药临床试验（2002.12.1后),对新药有效性及安全性作出初步评价，推荐临床给药剂量。 采用随机盲法对照临床试验。（n=100）,第二节 临床疗效研究的设计,一、临床试验的分期,III期新药临床试验 （2002.12.1后),进一步评价有效性、安全性。 采用扩大的多中心临床实验。遵循随机对照原则。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。（n=300）,第二节 临床疗效研究的设计,一、临床试验的分期,IV期新药临床试验（2002.12.1后),新药上市后监测。 目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应；改进给药剂量等。（n=2000）,第二节 临床疗效研究的设计,一、临床试验的分期,二、疗效试验设计类型的选择,属于随机对照试验的临床疗效研究的设计有许多种，可依照试验目的而选择设计类型:,第二节 临床疗效研究的设计,1.如仅需回答是否有效或比较疗效高低，则可采完全随机设计、配对设计、交叉设计或序贯设计；,2.若除回答是否有效或比较疗效外，还需同时观察另一因素（诸如疾病类型或证型、疗程等）对疗效的影响，则可采用配

4、伍组设计或均衡不完全配伍设计；,第二节 临床疗效研究的设计,3.凡需回答三个问题（如药物、剂量、疾病类型或证型等），则可采用拉丁方设计与尧敦方设计；,4.若除需了解各个因素作用外，还需观察因素间交互作用及最佳组合式，则可采用析因设计和正交设计，当因素数与水平数较多时，最好采用正交设计。,应当强调指出：作为新药或新疗法的疗效考核最常用的设计是完全随机、配对与交叉设计，这些试验设计简便易行，回答问题干脆明确。,三、疗效研究的安慰剂对照问题,总的原则是病人利益第一。 一般说来，若已有疗效肯定的药物或疗法时，无疑应当选择它们作为对照；若无疗效肯定的药物或疗法，则可用安慰剂作对照。,第二节 临床疗效研究的设计,一、疗效研究的统计分析问题,第三节 疗效的统计处理与综合评价,在进行疗效研究的统计分析时首先要注意的是组间可比性分析。 一般说来，如属连续变量应作协方差分析，计数资料应作分层比较。,二、疗效的综合评价,第三节 疗效的统计处理与综合评价,在疗效综合评价时不宜采用直接累计记分法 以不同权重(W1)反映不同指标(X1)的主次； 以不同记分(g1)反映疗效(X2)的变化方向和程度。,因此不论疗效指

5、标数多少均将权重总和(W1)规定为10，各指标权重依主次进行分配。疗效按五级计分，痊愈或消失10分，显效8分，有效6分，无效0分，恶化-5分。按此规定，若每个指标达到痊愈则累计记分为100分；若每个指标均无效，则累计记分为0分；如大多数指标恶化，则累计记分可为负数。,表13-2 疗效加权综合评分登记表,第三节 疗效的统计处理与综合评价,3个病例若按直接累计得分(g1)均为45分，则三者的疗效都差。然而按照加权综合评分(g1W1)，则三者疗效迥然不同，病例1属显效，病例2属有效，病例3属无效。,第三节 疗效的统计处理与综合评价,一、正确理解协同、叠加与拮抗关系,第四节 联合用药的效应判断,“1+12”判为协同作用 “1+1=2”视为叠加效应 “1+12”看成拮抗作用,用等效概念表达两药联合应用效应。,两药联合应用效应Q，可用下式计算：,第四节 联合用药的效应判断,式中Ac和Bc为A、B两药联合应用时各自的剂量，Ae和Be分别为与联合用药效应相等的单用A药和B药的剂量。,Q 1时，拮抗作用,13-1,Q =,二、联合用药计量效应的判断,第四节 联合用药的效应判断,通常采用以下步骤：,1、A

6、、B 两药按等比级数取3个或3个以上剂量，另各加1空白，按正交拉丁方设计进行试验。 2、按对数曲线回归方程求出A、B 两药不同剂量单用时的剂量-效应回归方程。,第四节 联合用药的效应判断,3、药物效应为抑制作用时，根据A、B两药单用的最小效应；药物效应为增加作用时，根据A、B两药单用最大效应，从拉丁方表中央选出接近二者的效应值e，并依此找出相应的AC与BC剂量。 4、以e代入两药单用回归方程求出Ae与Be。 5、以AC ，BC ，Ae ，Be 代入公式（13-1），并作出判断。,第四节 联合用药的效应判断,【例13-1】已知6-MP与BUDR对抗体指数均有抑制作用。某室研究二者联合用药的效应，其结果如表13-3，试对联合效应性质做出判断。,表13-3 A、B 两药单独、联合用药效应,三、联合用药计数效应判断,第四节 联合用药的效应判断,Vt=PA+B=PA+PB-PAPB （13-2） 式中Vt为A，B两药叠加作用的理论值，PA为A药疗效，PB为B药的疗效。考核联合效应的性质，应当依据实际观察值（V0）与Vt的比值Q来判断，即 Q=V0/Vt （13-3） 判断标准：1.2Q 0.8为

7、叠加作用 Q 0.8为拮抗作用 Q 1.2为协同作用,例题【13-2】,例如：在单独应用时，A药疗效为60%，B药疗效为40%，二者联合应用时，观察到疗效为75%，试判断联合效应的性质。 Vt=0.6+0.4-0.60.4=0.76 Q= 0.75/0.76=0.987,2=4.47，P 0.05,第五节 不同疗程的疗效比较问题,这个结论的统计学依据显然是错误的，应当使用配对2检验的方法进行统计处理。,【例13-2】应用自拟补神丹合用六味地黄丸治疗血管性痴呆，选择100个病例，先后观察2个疗程。,第五节 不同疗程的疗效比较问题,按配对四格表，这100例可有四种情况： 两疗程均有效； 第一疗程有效但第二疗程无效； 第一疗程无效而第二疗程有效； 第一、二疗程均无效。,上述不正确的四格表内容并未提供这四种情况的数据，无法进行配对2检验。保障行合计和列合计不变条件下，有多种组合方式:,第五节 不同疗程的疗效比较问题,2=3.46，P0.05 2=5.0，P0.05,60,40,100,第五节 不同疗程的疗效比较问题,但若该组补充a、b、c、d中任何一个数据，便可作出正确判断。假如同时报道两个疗

8、程均无效者为15，那么在保持两个疗程疗效不变的条件下，其四格表必然组成如下：,2=6.43，0.010P0.025，则可认为两个疗程的疗效高于一个疗程,第六节 多中心临床试验研究,评价一个新药或一个新疗法的疗效和安全性，仅由一个医疗单位在一固定地区，由某一固定的试验人员来进行研究是不合理的。 要开展疗效研究特别是对新药和疗法做出疗效和安全评价则必须选择不同地点不同单位进行多中心临床试验。,多中心临床试验就是由多位研究者按同一试验方案在不同地点和单位同时进行的临床试验。,第六节 多中心临床试验研究,搞好多中心临床试验必须做到以下几点：, 多中心临床试验的负责单位应具有该研究领域的高水平的专家，相关的设备仪器较完备。, 试验方案及附件应由各中心的主要研究者共同讨论后制定，并报伦理委员会批准后方可执行。,第六节 多中心临床试验研究, 各中心应同期进行临床试验。, 多中心临床试验样本量大小应符合统计学要求。, 保证多中心以相同程序管理试验用药品（分发和储藏等）。, 在临床试验开始前应对主体试验人员按照临床方案进行先期培训，进行至中期，应组织研究者会议，及时总结和分析存在的问题，修正和完善研究方

9、案。,搞好多中心临床试验必须做到以下几点：,第六节 多中心临床试验研究, 建立标准化的评价方法，试验中所使用的实验室和临床评价方法均应有统一的质量控制。, 数据资料应集中管理与分析，建立数据传递与查询程序。, 确保多中心的研究者严格遵从试验方案，包括在违背方案时如何发现和终止其参加试验。,搞好多中心临床试验必须做到以下几点：,第七节 药物不良反应的观察,1937年美国由于磺胺酯剂用了有毒的二甘醇作为溶剂造成了100多人的无辜死亡及20世纪60年代初发生的震惊世界的“反应停惨事”,“即如家常茶饭，本皆养人之正味，其或过用、误用而能毒人” （张景岳）药物配伍问题,“十八反”、“十九畏”。凡是药品就有发生不良反应的可能性，中药不良反应的监测也日益成为医学界关注的重点。,第七节 药物不良反应的观察,一、药物不良反应的概念,WHO对药品不良反应的定义是：“为了预防，诊断和治疗人的疾病，改善人的生理功能，而给以正常剂量的药品所出现的任何有害且非预期的反应。在临床试验中，由于超剂量，药物滥用或药物依赖性、药物相互作用引起的损害被认为不良反应”。,第七节 药物不良反应的观察,药品临床试验管理规范（GCP）中第六十条18款将药物不良反应定义为：“在按规定剂量正常应用药品的过程中产生有害而非期望的且与药品应有因果关系的反应。在一种新药或药品新用途的临床试验中，其治疗剂量尚未确定时所有有害而非所期望的且与药品应有因果关系的反应，也应视为药品不良反应”。,一、药物不良反应的类型,（一） A型不良反应（量变型异常） 与药物的剂量有直接关系，并随剂量的增加而加重。 一般可以预测，发生率高，死亡率低。 例如，镇静催眠药对中枢神经系统的抑制性不良反应就属于A型不良反应。,（二）B型不良反应（质变性异常） 与药物剂量无关，分为药物异常性与病人异常性两种。 药物异常性包括药物有效成分的降解产物、杂质、添加剂、脱色剂、增溶剂、稳定剂、赋形剂、防腐剂等所引起的异常作用。,一、药物不良反应的类型,病人异常性包括高敏性体质、特异性遗传体质，如红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏所致的溶血性贫血等。 此外，药

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