乳腺癌卵巢癌遗传易感基因与风险管理

1、单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,2021/5/6,#,乳腺癌,/,卵巢癌遗传易感基因与风险管理,乳腺癌和卵巢癌是中国女性常见恶性肿瘤,Chen W,et al.,CA Cancer J,Clin,2016,66:115-32,.,首个乳腺癌,/,卵巢癌易感基因,BRCA1,的发现,1990,年，,Mary-Claire King,和她的团队将家族性乳腺癌易感基因定位在染色体,17q21,2014,年拉斯克奖得主,1994,年，犹他大学遗传学家,Mark H.Skolnick,成功克隆出乳腺癌,/,卵巢癌易感基因,BRCA1,新的分子生物学技术，特别是,NGS,的应用，更多的易感基因正在被证实。,乳腺癌,/,卵巢癌遗传易感基因,Ripperger,T,et al.,Eur,J Hum Genet.,2009,17:722-31.,乳腺癌大样本,Gene Panel,检测数据,NCCN 2013,年指南标准“,Genetic/Familial High-Risk Assessment:Breast and Ovarian,”,35409,

2、例单发乳腺癌，,TNBC=4797,未纳入携带始祖突变患者,Gene Panel,（,n=25,）,Buys SS,et al.Cancer,2017,doi:10.1002/cncr.30498.,Other Genes,Related to Breast Cancer,BRCA1,BRCA2,ATM,BARD1,BRIP1,CDH1,CHEK2,NBN,PALB2,PTEN,STK11,TP53,Lynch,Syndrome Genes,Other,Panel Genes,MLH1,MSH2,MSH6,PMS2,EPCAM,APC,CDKN2A,MUTYH,RAD51C,RAD51D,SMAD4,乳腺癌大样本,Gene Panel,检测数据,人群结构和突变率,Buys SS,et al.Cancer,2017,doi:10.1002/cncr.30498.,乳腺癌大样本,Gene Panel,检测数据,BRCA1/2,突变占所有突变的,48.4%,ATM,、,CHEK2,、,PALB2,是较常见的易感基因,Buys SS,et al.Cancer,2017,doi:10.1002/

3、cncr.30498.,乳腺癌,/,卵巢癌遗传易感基因,Groep P,et al.Cell Oncol,2011,34:71-88.,60%,以上遗传性乳腺癌,/,卵巢癌与,BRCA1/2,突变相关,其他易感基因如,TP53,、,PTEN,和,PALB2,等突变频率较低,中国,乳腺癌,人群,BRCA1/2,突变,中国人群单中心最大样本研究,北京大学肿瘤医院,共,5931,例乳腺癌,家族性乳腺癌,543,例,Zhang J,et al.Breast Cancer Res Treat,2016,158(3):455-62.,中国,卵巢癌,人群,BRCA1/2,突变,中国首个多中心,BRCA,突变卵巢癌流行病学研究,826,例非选择性上皮卵巢癌，,11.6%,（,96,例）具有乳腺,/,卵巢癌家族史,结果：,BRCA1/2,突变率,28.45%,BRCA1,突变率,20.82%,，,BRCA2,突变率,7.63%,具有家族史,BRCA1/2,突变率,70.8%,无家族史,BRCA1/2,突变率,22.0%,所有上皮性卵巢癌患者均应接受,BRCA1/2,检测,中国人群中的乳腺癌,/,卵巢癌,

4、低频,易感基因,Cao W,et al.J Epidemiol,2013,23(2):75-84.,中国人群中罕见的,乳腺癌,/,卵巢癌易,感基因,北京大学肿瘤医院解云涛教授团队,2015,年，与加拿大多伦多大学,Akbari,教授同时发现乳腺癌新易感基因,RECQL,中国人群中的突变率为,0.5%-2%,Cybulski,C,et al.,Nat,Genet,2015,47:643-6,.,Kwong A,et al.,Breast Cancer Res,Treat,2016,157:211-5,.,BRCA1,和,BRCA2,基因,BRCA1,BRCA2,被克隆时间,1994,1994,染色体定位,17q21,13q12-13,基因组,DNA,长度（,kb,）,约,100,约,70,外显子数（个）,24,27,氨基酸数（个）,1863,3418,http:/,asia.ensembl.org,BRCA1/2,基因功能,通过,同源重组,方式修复,DNA,双链损伤,细胞周期调控,维持基因组稳定,Lord,CJ,et al.,Nat Rev,Cancer,2016,16:110-20,.

5、,BRCA1/2,突变基因遗传方式,常染色体显性遗传,个体通常为携带有害突变的杂合子,子女有,50%,的可能性,BRCA1/2,突变携带者乳腺癌和卵巢癌风险,前瞻性研究,Mavaddat,N,et al.,J NatlCancerInst,2013,105:,812-822.,BRCA1,突变携带者,BRCA2,突变携带者,70,岁时累积风险,基因,例数,乳腺癌,卵巢癌,对侧乳腺癌（乳腺癌患者）,BRCA1,978,60%,59%,83%,BRCA2,909,55%,16.5%,62%,中国人群,BRCA1/2,突变者的乳腺癌风险,北京肿瘤医院,目前唯一的中国人群数据,1816,个家系（,1816,个先证者，,5549,个女性一级亲属）,70,岁时乳腺癌累积风险：,BRCA1:37.9%,BRCA2:36.5%,正常人群：,3.6%,Yao L,et al.,Breast CancerRes,Treat,2016,156:441-5,.,BRCA1/2,不同位点突变的乳腺癌与卵巢癌风险,Rebbeck,TR,et al.,JAMA,2015,313:1347-61.,不同位点突变的疾病

6、风险不尽相同,BRCA1,BRCA2,乳腺癌高发区域,卵巢癌高发区域,BRCA1,c.179-c.505,、,c.4328-c.4945,、,c.5261-c.5563,c.1380-c.4062,BRCA2,c.1-c.596,、,c.772-c.1806,、,c.7394-c.8904,c.3249-c.5681,、,c.5946delT,、,c.6645-c.7471,BRCA1/2,突变家系中非突变者的乳腺癌风险,家系中的非突变者乳腺癌风险不增加！,BRCA1/2,突变,乳腺癌的预后,Zhong,Q,et al.Clin,Cancer,Res,2015,21:211-20,.,13,个,研究，,10,016,名乳腺癌患者，,890,名,BRCA1,突变,患者，,342,位,BRCA2,突变,患者，,8 784,名非携带者,BRCA1,BRCA2,BRCA1,突变乳腺癌患者较非携带者,预后差,BRCA2,突变乳腺癌患者预后与非携带者,相似,BRCA1/2,突变卵巢癌的预后,26,个研究，,3879,例上皮性卵巢癌,BRCA1,突变,909,例，,BRCA2,突变,304,例,BR

7、CA1/2,突变患者预后更好！,BRCA2,突变,BRCA1,突变,BRCA1/2,无突变,Bolton KL,et al.JAMA,2012,307(4):382-90.,NCCN,指南,BRCA1/2,检测标准,1,家系中存在已知的,BRCA1/2,致病性突变,2,乳腺癌患者符合以下任一条件：,确诊年龄,45,岁,确诊年龄,50,岁,合并以下任一条件：,双原发乳腺癌,有,1,个近亲患有乳腺癌，无论发病年龄,有,1,个近亲患有胰腺癌,有,1,个亲属患有前列腺癌（,Gleason,评分,7,）,家族史不明或资料不全,近亲：三代以内,三阴性乳腺癌，确诊年龄,60,岁,无论发病年龄，合并以下任一条件：,有,2,个近亲患有乳腺癌，胰腺癌或前列腺癌（,Gleason,评分,7,），无论发病年龄,有,1,个近亲患有乳腺癌，发病年龄,50,岁,有,1,个近亲患有卵巢癌,有,1,个男性近亲患有乳腺癌,属于高突变频率人群（如德系犹太人），家族史非必需,www.nccn.org,NCCN,指南,BRCA1/2,检测标准,3,卵巢癌患者,4,男性乳腺癌,5,前列腺癌患者（,Gleason,评分,7,），无

8、论发病年龄，合并以下任一条件：,有,1,个近亲患有卵巢癌（无论发病年龄）,有,1,个近亲患有乳腺癌（,50,岁,）,有,2,个亲属患有乳腺癌、胰腺癌或者前列腺癌（,Gleason,评分,7,）（无论发病年龄）,6,胰腺癌患者，无论发病年龄，合并以下任一条件：,有,1,个近亲患有卵巢癌（无论发病年龄）,有,1,个近亲乳腺癌（,50,岁,）,2,个亲属患有乳腺癌、胰腺癌或者前列腺癌（,Gleason,评分,7,）（无论发病年龄）,7,来自德系犹太人群的胰腺癌患者,8,肿瘤组织中发现,BRCA1/2,突变，而未行胚系突变分析者,9,仅有肿瘤家族史的健康人群：,一级或者二级亲属符合以上任一标准,三级亲属患有乳腺癌和,/,或卵巢癌，该患者的,2,个近亲患有乳腺癌（至少,1,例,50,岁）和,/,或卵巢癌,www.nccn.org,BRCA1/2,检测流程,注意点：,1.,应包括全编码序列分析以及大基因组重排检测,2.,无需对,18,岁以下人群进行检测，因为检测结果无指导价值,家系信息采集应包含三代以内亲属,基因突变检测,胚系,DNA,：白细胞、,唾液,等,检测方法：,SSCP,、,DHPLC-,

9、测序等,直接测序,NGS,基于,NGS,的,Gene Panel,检测已被广泛采用,优点：,多基因平行检测,效率高,低成本,Easton,DF,et al.,N Engl J,Med,2015,372:2243-57,.,BRCA1/2,突变检测结果,致病性突变主要包括：,无义突变、移码突变、剪接位点突变、大基因组重排,Eggington JM,et al.,Clin,Genet,2014,86:229-37,.,美国,Myriad,公司采用的,UVs,鉴定方法,基因突变携带者的肿瘤风险管理,BRCA1/2,突变携带者肿瘤筛查,2017,年,NCCN,指南,1,18,岁开始乳腺自检,2,25,岁开始，每,6-12,月一次，乳腺临床检查,3,乳腺癌筛查：,当家系中有小于,30,岁的乳腺癌患者，建议在,25-29,岁，每年,1,次，乳腺,增强,MRI,（首选）,或者钼钯,30-75,岁，每年,1,次，乳腺,增强,MRI,联合,钼钯,75,岁，根据个体情况，考虑,钼钯,BRCA1/2,突变乳腺癌患者术后，每年,1,次，乳腺癌,增强,MRI,联合,钼钯,4,卵巢癌：,推荐预防性输卵管,-,卵巢

10、切除,未接受预防性切除者，在,30-35,岁开始,阴道超声,和血清,CA125,，但价值有限,2017,年,NCCN,指南,临床研究,新成影技术、筛查间隔期研究等,男性,35,岁开始 乳腺自检以及每年,1,次临床查体,45,岁开始,BRCA2,突变携带者推荐,前列腺癌,筛查,BRCA1,突变携带者考虑前腺癌筛查,所有突变携带者,肿瘤相关症状和综合症教育,根据家族史，决定是否行,胰腺癌,和,黑色瘤,筛查,亲属,肿瘤遗传风险教育、推荐遗传咨询和筛查,生育问题,怀孕前进行遗传诊断，告知风险以及检测技术的限制性等,对于可导致隐性遗传疾病的基因，应检测夫妻双方的突变情况,BRCA1/2,突变携带者肿瘤筛查与咨询,预防性手术,双侧乳腺切除,目前最有效的方法,降低乳腺癌风险,90%,以上,双侧输卵管,-,卵巢切除,降低卵巢癌风险,80%,降低乳腺癌风险,50%,50,岁者受益不明显,推荐,35-40,岁女性,对于,BRCA2,突变携带者，可推迟至,40-45,岁,药物预防,他莫昔芬（,NSABP P-1 trial,）：,降低,BRCA2,突变携带者乳腺癌风险,62%,对,BRCA1,突变携带者无预

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