自身免疫性糖尿病发病机制与诊疗—LADA

1、单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,自身免疫性糖尿病发病机制与诊疗,LADA,主要内容,糖尿病分型,LADA,的流行病学,LADA,的发病机制,LADA,的并发症和合并症,LADA,的诊断标准,LADA,的治疗策略,糖尿病的分型,1,型糖尿病,自身免疫性：急性型、,迟发型,(LADA),特发性,2,型糖尿病,其他特殊类型,妊娠糖尿病（,GDM,）,糖尿病分型的困惑,The Lancet,：,The many faces of diabetes:a disease with increasing heterogeneity,青少年起病的糖尿病患者无胰岛自身免疫抗体,特发,1,型糖尿病,MODY T2DM,成人起病的糖尿病患者携带胰岛自身免疫抗体,LADA,？,酮症倾向,2,型糖尿病,非典型,T2DM,单基因糖尿病,LADA,的流行病学,国外不同国家报道：,LADA,占糖尿病患者的,2,12,LADA China,多中心协作报道：,15,岁为截点：,L

2、ADA,占,6.2,18,岁为截点：,LADA,占,6.1,30,岁为截点：,LADA,占,5.9,LADA,的发病机制,遗传学特征,免疫反应,体液免疫,细胞免疫,遗传学特征,高加索人群：,HLA DR3,、,DR4,、,DQ2,、,DQ8,中国人群：,最为常见的易感基因单体型为,DQA1,*,03-DQBl,*,0303,DQA1,*,03-DQB1,*,040l,2,型糖尿病易感基因,TCF7L2,在,LADA,中亦有研究,遗传易感基因不能作为临床诊断,LADA,的独立指标，仅起辅助作用,免疫反应,体液免疫,细胞免疫,体液反应,胰岛自身抗体阳性对,LADA,的诊断起决定性作用,胰岛自身抗体包括：,谷氨酸脱羧酶抗体,(GADA),、,胰岛细胞抗体,(ICA),蛋白酪氨酸磷酸酶,2,抗体,(IA,一,2A),、,胰岛素自身抗体,(IAA),锌转运体,8,抗体,(ZnT8A),羧基肽酶,H,自身抗体,(CPH),SOXl3,抗体,GADA,是迄今公认的诊断,LADA,最敏感的免疫指标,体液反应,非胰岛,细胞的器官特异性自身抗体,如甲状腺、胃壁细胞抗体等在,LADA,的患者中,阳性率较高,

3、，,但对,LADA,的诊断无特异性,LADA,作为一特殊类型的糖尿病，自身抗体参与的免疫反应与经典的,T,DM,不尽相同。如,LADA,自身抗体阳性率及平均滴度水平均较经典,T,DM,低，抗体又多以短暂、波动、低滴度水平等方式存在，,从而反映,细胞损伤呈缓慢进展过程,细胞免疫,LADA,患者,胰腺活检发现,T,细胞浸润残留胰岛团块,。证实,LADA,存在,T,细胞介导的免疫反应,LADA,患者,外周血单核细胞,(PBMC),可抑制鼠胰岛细胞分泌胰岛素，,提示其体内存在细胞介导的自身免疫反应,LADA,患者,Th1/Th2,失衡，有更多,Th1,细胞产生,目前主张在抗体筛查的基础上，,对临床疑诊,LADA,但又缺乏抗体证据的患者进一步做细胞免疫方面的检测，,以进一步提高诊断的敏感性。,LADA,的并发症,LADA,发生酮症或酮症酸中毒的比例高于,2,型糖尿病而低于经典,1,型糖尿病,LADA,的微血管并发症各家报道不一,LADA,肾脏并发症低于,2,型糖尿病，视网膜病和神经病变患病率与,2,型糖尿,病相似,亦有报道,LADA,的肾脏及视网膜病变高于,2,型糖尿病,Isomaa,等比较了长

4、病程,LADA,、,2,型糖尿和,1,型糖尿病患者的并发症情况。,发现,LADA,微血管并发症,(,视网膜、肾脏和神经病变,),患病率与经典,1,型糖尿病,相似，而视网膜和肾脏病变与,2,型糖尿病差异无统计学意义,LADA,的并发症,LADA,的,大血管并发症,患病率亦与,2,型糖尿病相似，但高于类似病程的经典,1,型糖尿病。,LADA,的,高血压和血脂紊乱,发生少于,2,型糖尿病，但较长病程,LADA,患者的代谢综合征和肥胖患病率与,2,型糖尿病相近,LADA,的合并症,LADA,作为一种自身免疫性疾病，较易伴与经典,1,型糖尿病关联的其他自身免疫病，包括,自身免疫甲状腺病、乳糜泻,及,Addison,病,。提示,LADA,可作为,自身免疫多内分泌腺病综合征,(APS),的一个重要组成成分，且常以,APS III,型存在,LADA,诊断标准,2005,年国际糖尿病免疫学会,(IDS)LADA,诊断标准为：,（,1,）,30,岁起病；,（,2,）至少一种胰岛自身抗体阳性（,GADAb,、,ICAs,、,IA-2A,和,IAA,）；,（,3,）诊断糖尿病后至少,6,月不需要胰岛素治疗。,

5、LADA,诊断标准,2012,年中国,LADA,的诊断标准为：,糖尿病诊断成立后，,排除妊娠糖尿病或其他特殊类型糖尿病,，并具备下述,3,项：,(1),胰岛自身抗体阳性,(GADA),为首先推荐检测的抗体，联合,IAA,ZnT8A,可提高检出率,;,(2),年龄,18,岁,如年,18,岁并具有,(1),和,(3),者则诊断为,LADY,；,(3),诊断糖尿病后至少半年不依赖胰岛素治疗。,LADA,诊断中的几个问题,LADA,诊断的,起病年龄,问题,LADA,患者是否为酮症,胰岛自身抗体的阳性,体重指数（,BMI,）,治疗策略,严格控制血糖，保护胰岛,B,细胞功能,减少急慢性并发症的发生,干预自身免疫以阻止免疫性胰岛,B,细胞破坏或促进,胰岛,B,细胞再生修复,治疗策略,小剂量胰岛素疗,其机制与诱导免疫耐受、促使,细胞休息、减少炎症反应等有关。,胰岛素应该在,LADA,起病初期使用，或尽量在其他口服降糖药前早期使用,磺脲类药物,格列本脲,可增加胰岛自身抗原表达，维持,ICA,阳性，使,LADA,患者胰岛,B,细胞功,能减退加快。因此，目前多主张,避免使用磺脲类药物,治疗,LADA,。,治

6、疗策略,胰岛特异性抗原,GAD,疫苗,一项,GAD65,临床随访,5,年研究显示，空腹及餐后,C,肽水平在,5,年,后仍得到改善,治疗策略,早期使用,维生素,D,周智广研究组使用维生素,D,与胰岛素联合治疗随访,1,年，较单用胰岛素组能更好地保护空腹,C,肽水平。其机制为维生素,D,可调节,LADA,的单个核细胞,Toll,样受体,(TLR),的反应性。,治疗策略,低剂量雷公藤多甙,呈现可保护残存胰岛,B,细胞功能的趋势,治疗策略,噻唑烷二酮类药物,该类药物尚具有抗炎及免疫调节作用，并能降低,1,型糖尿,病模型,NOD,小鼠的发病率及减轻胰岛炎症。周智广研究,组,3,年随访研究显示罗格列酮单用或与胰岛素合用均可保,护,LADA,患者胰岛,细胞功能，但不应忽视罗格列酮的心,血管不良反应的可能性。,治疗策略,LADA,患者应,避免使用磺脲类药物,；,LADA,患者如,代谢状态,(,血糖、糖化血红蛋白、胰岛功能等,),良好,，可考虑使用除磺脲类外的其他口服降糖药治疗方案,(,双胍类等,),，直至进展至胰岛素依赖阶段；,胰岛自身抗体高滴度且代谢状况较差,的,LADA,患者应早期使用胰岛素治疗。,

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