1、,单击此处编辑母版标题样式,单击此处编辑母版文本样式,第二级,第三级,第四级,第五级,*,*,早发型帕金森病的临床和基因学分析,帕金森病,(Parkinsons disease,PD):,一类常见的神经系统退行性疾病，临床表型以静止性震颤、肌张力增高、运动迟缓和姿势步态异常为特征。,大部分病例病因不明，遗传因素和环境因素共同作用,早发型帕金森病,(early-onset Parkinsons disease,EOPD):,发病年龄较早（,50,岁），临床表现多样，可合并认知障碍、肌张力障碍及锥体束征等。,遗传因素为主要因素，以常染色体隐性遗传模式为主,研究背景,PD,相关,基因学研究,locus,chromosome,gene,inheritance,PARK1,4q21,SNCA,AD,PARK2,6q25.2-q27,Parkin,AR,PARK3,2p13,-,AD,PARK4,4q21,SNCA,AD,PARK5,4p14,UCHL1,AD,PARK6,1p36,PINK1,AR,PARK7,1p36,DJ-1,AR,PARK8,12q12,LRRK2,AD,PARK9,1p3
2、6,ATP13A2,AR,PARK10,1p32,-,AD,PARK11,2q37.1,GIGYF2,AD,PARK12,Xq21-q25,-,XL,PARK13,2p12,HTRA2,late onset,PARK14,22q13.1,PLA2G6,AR,PARK15,22q12-q13,FBX07,AR,PARK16,1q32,-,AD,PARK17,16q12,VPS35,AD,PARK18,3q27,EIF4G1,AD,PARK19,1p32,DNAJC6,AR,PARK20,21q22,SYNJ1,AR,11,岁，男，右侧肢体不灵活,2,年。自幼生长发育基本正常，表达能力稍差，右脚轻度不灵活，智力较同龄人稍差。,2,年前出现右手写字异常，越写越小，动作慢，右侧肢体逐渐出现僵直，身体偏斜，躯干向前倾。二便可，睡眠可。,父母体健，非近亲婚配。,神经系统查体：语速慢，语音低，表情欣快。眼动检查欠合作。体型偏胖，前屈姿势站立，行走速度慢，动作迟缓，姿势反射减弱。四肢肌力,V,级，肌张力偏高，右侧尤著，腱反射对称引出，左侧病理征（,+,），指鼻跟膝胫动作慢，轮替动作和手指拍动笨拙。,M
3、MSE:21,分。,曾服用美多巴、息宁及安坦，对药量调整十分敏感，剂末现象和异动现象交替出现。,临床特征,头颅,MRI,显示：全脑萎缩。,PET,提示：双侧壳核,11C-CFT,分布明显减低。,神经影像特征,结合患者表型特征，选取,PARK2,、,PARK9,、,GCH1,及,TH,基因作为候选基因。,先证者,先证者之父,先证者之母,PARK2,Ser167Asn,Val380Leu,Ser167Asn,Val380Leu,Ser167Asn,GCH1,-,-,-,TH,Val112Met,Val112Met,Val112Met,结 果,PARK9,基因检测结果,先证者之父,21,号外显子,Ala778Thr,，错义突变,先证者,先证者之母,26,号外显子,Gly1014Ser,，错义突变,先证者,先证者之父,先证者之母,讨 论,PARK9,（,ATP13A2,）：定位于,lp36,，包含,29,个外显子，编码,1180,个氨基酸组成的,P5,型三磷酸腺苷酶，具体功能和特异性蛋白底物尚不清楚。,1994,年,Najimal-Din,等对一个约旦阿拉伯近亲婚配的,Kufou-Rakeb,
4、综合征,(KRS),家系研究，将致病基因定位于,1,号染色体短臂上一段约,9cm,大小的区域。,KRS:,以青少年发病，帕金森病表现，锥体束征阳性、核上性凝视麻痹、痴呆，左旋多巴治疗敏感为主要特征。头颅,MRI,多表现为进行性全脑萎缩。,2006,年,Ramirez,等通过对上述,KRS,家系和一个智利,KRS,家系进行连锁分析和基因突变筛查,分别发现,ATPl3A2,基因的纯合,22bp,重复突变和复合杂合突变。,突变研究：,2007,年,Di,等对,1,个,12,岁,PD,患者研究，发现,ATPl3A2,基因的,Gly504Arg,纯合突变。,2008,年,Ning,等在,1,个日本早发,PD,患者发现,Phe182Leu,纯合突变。,2011,年,Lucio,等在,1,个意大利,PD,家系发现,2,例患者携带,ATP13A2,基因,p.G877R,纯 合突变。,2008,年,Lin,等在台湾和新加坡早发,PD,及家族性,PD,共计,182,例患者中发现,3,例患者携带,Ala746Thr,杂合突变；陈生弟教授研究组对,532,例中国大陆,PD,患者进行研究，未发现该突变。,2009,年唐北沙教授研究组对,44,个隐性遗传帕金森家系共计,91,例患者进行,ATP13A2,基因突变研究，未发现致病突变；检测到,6,个已知单核苷酸多态性位点：,IVS6+70AG,、,IVSl2+66AG,、,m1849CT,、,IVS20-56GA,、,m2671CT,和,m2824GA,。,讨论,本例患者临床表型与,KRS,有高度相似性：,青少年起病,帕金森样症状,锥体束征阳性,痴呆,左旋多巴治疗敏感,进行性全脑萎缩,核上性凝视麻痹,PARK9,基因型与临床表型共分离,下一步将对,2,个突变位点在正常人中进行分析,讨论,
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