慢性粒细胞白血病

1、慢性粒细胞白血病新进展血液科聂小敬2017.11.28.前言慢性白血病：是一种造血系统的恶性肿瘤，系骨髓中各系列细胞呈慢性弥漫性恶性增生并浸润全身各组织，增生的细胞常无明显的成熟障碍。根据细胞类型分为： 慢性粒细胞白血病 慢性粒单细胞白血病 慢性淋巴细胞白血病 幼淋巴细胞白血病 毛细胞白血病等.主要内容慢性粒细胞白血病1.疾病概述2.病因及发病机制3.临床表现分期4.诊断标准及实验室检查5.治疗6.护理措施.CML疾病概述疾病概述1.CML疾病概述特点：外周血白细胞总数增加，骨髓和外周血中粒细胞显著增多，脾脏明显肿大，自然病程可经历无症状期、慢性期、加速期和急变期，多因急性变而死亡CML在不同国家、不同地区和不同种族发病不尽相同，在欧美西方国家，发病率约为1/10万。在我国则约为0.36/10万，占白血病病人的20%，占慢性白血病的95%。各年龄组均可发病，中位发病率年龄为45-50岁，男性多于女性慢性粒细胞白血病（简称慢粒）亦称为慢性髓细胞白血病（CML），是一种起源于多能干细胞的髓系增生性肿瘤，粒细胞生成显著增多，而清除率相对缓慢，造成粒细胞在体内积聚。.CML病因及发病机制病因及

2、发病机制2.病因及发病机制较公认的因素是电离辐射（放射性药物、放射治疗、X线诊断和治疗及射线的接触），暴露于辐射的人群有较高的CML发病率化学因素：常年接触苯类化合物以及某些药品，如保泰松、氯霉素及烷化剂等，可诱发CML病毒因素：RNA肿瘤病毒遗传：尚待进一步研究，当母体患慢粒时，妊娠的下一代子女可不受影响，孪生兄弟一人患CML，另一人未发现相同的遗传学异常，也不会患此病。.病因及发病机制CML是起源于多能干细胞的克隆性疾病，由于祖细胞池显著扩增，导致髓细胞的过度增殖，粒细胞生成增多，而粒细胞清除率相对缓慢，造成粒细胞在体内积聚。血细胞的发育是连续性的。根据发育过程中细胞的功能和形态特点大体可分为3阶段：即由多能干细胞池进入定向干细胞池。然后进入形态学可辨认细胞池。在这一过程中，细胞要经过一系列的增殖、分化和成熟，变为具有特定功能的终末细胞，最后释放到血液中成为循环血细胞。.CML临床表现临床表现3.临床表现起病缓慢，其自然病程包括无症状期、慢性期、加速器及急变期4个阶段，多数患者是在症状出现之后方去就诊并得以诊断。只有极少数人在体检和因为其他原因检查血液时才发现血液异常，此时脾脏可能

3、已有轻度肿大或不大。.临床表现：慢性期最早出现的自觉症状：乏力、头晕、腹部不适等表现，也可出现全身不适、耐力减低、恶心等症状。也可表现为基础代谢增高的特点，如怕热、盗汗、多汗、体重减轻、低热、心悸和精神紧张等。早期出血症状少见，后期约有30%患者表现不同程度的皮肤、黏膜及消化道出血，女性可有月经过多，颅内出血少见。随疾病进展，可出现器官增大相关症状，如脾大会引起腹胀、左上腹沉重感或左下腹疼痛、食后饱胀感等。最常见体征是脾大、面色苍白、胸骨压痛。肝大、淋巴结肿大、皮肤紫癜也可见。一般脾大无触痛，如有脾周围炎可有触痛或摩擦感。胸骨压痛常局限于胸骨体。部分患者可触及淋巴结肿大早期多无面色苍白，随病情加重而显著，如伴骨髓纤维化更为明显。.临床表现：慢性期实验室检查异常经常出现于症状出现之前，约15%患者在无症状时依据实验室检查发现而确诊。白细胞增加是本病显著特征，诊断时细胞通常在（30-90）x10*9/L,少数高达100x10*9/L以上。白细胞数增加与脾脏肿大呈正相关性。初始的CML通常还可发生高尿酸血症，治疗过程中可因细胞迅速破坏，进一步造成大量的嘌呤释放，导致尿酸沉淀而形成泌尿道结石，

4、发生梗阻，一些患者还可发生痛风性关节炎或尿酸性肾病。.也可称为疾病进展期。是病情恶化转折点，二者难以绝对分开，并且约有20-25%的患者不经过加速期而直接进入急变期临床表现：加速期及急变期以不明原因的低热、乏力、纳差、盗汗、消瘦加重为特点，伴有与白细胞不成比例的脾脏迅速肿大伴压痛，淋巴结突然肿大，胸骨压痛明显和骨骼发生溶骨性变化而骨骼疼痛等体征，贫血常进行性加重。进入急变期，除伴有上述症状外还表现为全身骨痛，髓外浸润表现如皮肤结界，睾丸浸润，阴茎异常勃起，眼眶浸润出现绿色瘤等。严重的中性粒细胞缺乏常导致难以控制的细菌/真菌感染，表现为持续高热不退，甚至发生败血症。严重的血小板缺乏引起出血趋势加重，甚至发生脑出血而死亡.CML急变病程患者具有髓性变的平均病程为2个月，很少超过6个月。而具有淋巴细胞急性变的患者平均病程约6个月，超过10个月罕见。个别病人进入急变期可因缓慢的造血异常改变及髓外急性变而不迅速累及骨髓，生存期可达1年。.终末期在CML，除急变导致患者最终死亡外，有少数患者外周血及骨髓中并无急性变的改变，但呈现进行性衰竭，甚至为恶病质状态，或CML合并了第二肿瘤如恶性淋巴瘤等，这

5、种情况均称终末期。患者严重消瘦，多脏器功能衰竭，合并感染及出血，最终死亡。.CML死亡主要原因是感染和出血，与本病急变期粒细胞和血小板减少有关，少数患者可因治疗不当或化疗后骨髓衰竭死亡，一部分患者死于白血病以外的其他疾病。CML生存期受病例选择及治疗的影响差异较大。未治疗CML患者诊断后生存时间平均为31个月，随着治疗的不断改进生存期也逐渐延长，传统药物白消安或羟基脲治疗的5年生存率30%左右，干扰素治疗者达到60%，目前靶向治疗药物伊马替尼治疗5年生存率高达80%以上。CML生存期及死亡原因.CML诊断标准及实验室检诊断标准及实验室检查查4.CML相关实验室检查一、血常规和血涂片一、血常规和血涂片1、白细胞总数增高，通常在（30-90）x10*9/L，少数高达100x10*9/L。分类以成熟粒细胞为主（可见各阶段原始及幼稚粒细胞，以中幼粒及晚幼粒细胞，原始粒细胞20%。4、急变期原始粒细胞大于等于20%诊断标准诊断标准：Ph染色体和（或）有BCR-ABL融合基因阳性即可诊断。.CML相关实验室检查二、中性粒细胞碱性磷酸酶（二、中性粒细胞碱性磷酸酶（ALP）染色）染色外周血中或骨髓中A

6、LP水平是异常减低的，积分甚至为零。三、骨髓涂片、活检三、骨髓涂片、活检1、骨髓增生明显活跃或极度活跃，以粒系增生为主，中/晚幼粒及杆状核粒细胞增多，原始粒细胞10%，伴嗜酸性和嗜碱性粒细胞增多。2、加速期原粒细胞10-19%，可伴骨髓纤维化，表现为网状纤维或胶原纤维增多。3、CML急变中，最为常见的是急粒变，约占总急变病例的50-60%，其次是急淋变，占1/3病例。表现为骨髓原始细胞大于等于20%和（或）骨髓活检有原始细胞聚集灶。.CML相关实验室检查四、染色体分析四、染色体分析1、有Ph染色体，即t（9；22）“97.5%有此典型异常”（q34；q11）.Ph染色体是慢粒特征性改变，并在分子水平上导致BCR/ABL融合基因形成。2、从慢性期至加速期或急变期常有新的染色体核型异常出现，最常见的是双Ph染色体、+8、i（17q）、+19、+21等。五、融合基因五、融合基因大部分患者为BCR/ABLp210，少数患者为BCR/ABLp230.此两项检查可监测微小残留灶，评估细胞遗传学和分子生物学疗效，是目前指导治疗的重要手段.进展期进展期CMLCML的疾病特征的疾病特征进展期进展期CML

7、CML的疾病特征的疾病特征21.CML治疗治疗5.CML治疗经验疗法经验疗法减瘤治疗减瘤治疗靶向治疗靶向治疗1865年，使用砷剂治疗白血病1950s白消安可有效控制血细胞数目控制血细胞数目1982年IFN可诱导获得持续的获得持续的CCyR并延长生存1976年羟基脲首个证实可延长患者生存的药物1970s首次发现接受异体移植的患者体内费城染色体消失费城染色体消失1920s脾照射缓解症状缓解症状科学家合成一种强效ABL抑制剂GCP57148B,1994年格列卫治疗CML临床试验结果公布，为CML治疗带来重大变革重大变革，长期生存成为可能CML：慢性粒细胞性白血病 IFN：干扰素 CCyR：完全细胞遗传学缓解 TKI：酪氨酸激酶抑制剂 从治“标”到治“本”移植是根治CML的重要手段TKI的出现，让CML成为可以管理的疾病随着二代TKI的问世，追求更多获益更多获益的呼声越来越高1992年建议使用ABL抑制剂治疗CML.CML治疗：一、慢性期初始治疗TKI（酪氨酸激酶抑制剂）治疗：伊马替尼作为一线治疗药物使CML患者的10年生存率达85-90%，尼洛替尼、达沙替尼等第二代TKI一线治疗CML能获得

8、更快/更深的分子学反应，逐步成为CML患者的一线治疗方案之一。（此药针对慢粒发病机制，针对融合基因，可从基因水平抑制白血病细胞增殖，费用将近1万报销后1月2千多）.CML治疗：一、慢性期初始治疗干扰素用法：用法： 300-500300-500万万U IH U IH 每周每周3-73-7次，持次，持续一年或更长续一年或更长 常与羟基脲、小剂量合用常与羟基脲、小剂量合用疗效：疗效： 血液学完全缓解（血液学完全缓解（HCR):50-70% HCR):50-70% 细胞遗传学缓解（细胞遗传学缓解（CyR)30%-40%CyR)30%-40%。 对加速期和急变期的患者无效对加速期和急变期的患者无效 副作用：发热、流感样症状副作用：发热、流感样症状.羟基脲首选化疗药首选化疗药 1 1）、）、作用迅速，用药作用迅速，用药作用迅速，用药作用迅速，用药23232323天后，白细胞下降。天后，白细胞下降。天后，白细胞下降。天后，白细胞下降。 2 2 2 2）、用该药治疗慢粒，其中数生存期比用白消安长些，且急性变率也低些。）、用该药治疗慢粒，其中数生存期比用白消安长些，且急性变率也低些。）、用该药治疗慢粒，

9、其中数生存期比用白消安长些，且急性变率也低些。）、用该药治疗慢粒，其中数生存期比用白消安长些，且急性变率也低些。 使用注意点：使用注意点：使用注意点：使用注意点： 1 1 1 1）根据血象调整剂量）根据血象调整剂量）根据血象调整剂量）根据血象调整剂量 2 2 2 2）预防尿酸性肾病：多饮水，保持尿量在每天）预防尿酸性肾病：多饮水，保持尿量在每天）预防尿酸性肾病：多饮水，保持尿量在每天）预防尿酸性肾病：多饮水，保持尿量在每天1500ml1500ml1500ml1500ml以上；别嘌呤醇；碱化以上；别嘌呤醇；碱化以上；别嘌呤醇；碱化以上；别嘌呤醇；碱化尿液。尿液。尿液。尿液。只能达到血液学缓解，不改变生存期只能达到血液学缓解，不改变生存期(40(40个月左右个月左右) ).CML治疗：二、进展期治疗.CML护理诊断护理诊断6.CML常见护理诊断 有感染的危险 与正常粒细胞减少、化疗有关1 有损伤的危险：出血与血小板减少、白血病细胞浸润等有关2 体温过高 与感染和肿瘤细胞代谢亢进有关3营养不良 粒细胞增多引起代谢旺盛及蛋白质分解增加4疼痛 由于脾脏肿大、脾栓塞、病人可出现脾肿痛、剧烈腹痛5.

10、CML常见护理诊断 头晕、乏力 因贫血引起全身组织缺血、缺氧，病人常感到头晕、心悸、疲乏无力6 焦虑、恐惧 由于CML久治不愈，危及生命7 知识缺乏 病人对慢粒的病因、发病机制和药物治疗知识缺乏8 潜在并发症：尿酸性肾病9.CML护理目标护理目标6.CML护理目标1、正确面对，控制情绪，主动配合2、减少或减轻药物毒性反应，掌握自我护理方法3、减少感染发生，自我监测体温变化及物理降温方法4、了解血常规正常值5、掌握休息、活动、饮食等的注意事项。帮助其体力恢复，能耐受日常活动6、得到社会及家属的支持7、对治疗依从，能定期到医院复查.CML护理措施护理措施7.CML护理措施1、病情观察密切观察体温、脉搏、呼吸、血压、面色、皮肤、甲床的变化，了解贫血有无改善。观察尿色的变化及有无出血情况，做好预防出血的各项护理措施。观察脾脏的大小及质地，如病人突感剧烈腹痛，腹肌紧张，甚至出现休克症状时，应警惕有无脾栓塞或脾破裂可能；定期检测血象的变化，以便了解病情的发展及药物治疗效果，随时调整药物剂量。.CML护理措施2、疼痛的护理：脾肿大引起腹胀、腹痛时应指导病人减少活动，卧床休息，可采取左侧卧位，使疼痛部

11、位局限，注意保护劈去安全，防止脾破裂发生。3、预防感染：保持病室空气清新、物品清洁，注意保暖，避免到人群聚集的地方，严格执行各项无菌操作；.CML护理措施4、贫血的护理 轻度贫血，易感疲乏。代谢率高，适当限制活动, 病人可适当在室内活动，避免噪声，还可听听音乐、阳台上散步.严重贫血应尽量卧床休息，必要时予吸氧，也应积极给予输血治疗。.CML护理措施5.药物护理1）羟基脲：可引起骨髓抑制，定期复查血常规，观察血小板及白细胞计数。观察有无胃肠道反应及中枢神经系统症状。定期进行白细胞计数、肾功能等检查；保证足够的尿量，预防性应用别嘌醇和碳酸氢钠，以抑制尿酸的生成和碱化尿液；化疗前后应用利尿剂，以促进尿酸的稀释与排泄；2）干扰素：副作用发热、恶心、纳差及肝功能异常，应定期复查肝功能，监测体温变化；3）伊马替尼：骨髓抑制；轻度恶心、呕吐，腹泻腹痛，乏力，肌痛，肌痉挛及红斑。也可发生浮肿和水潴留；多少浮肿表现为眶周和下肢浮肿；肝毒性：如转氨酶升高及高胆红素血症。.CML护理措施6.饮食的护理 增加营养，注意饮食卫生 给予高蛋白、高维生素、高热量饮食，少量多餐,加强营养摄入；除摄取充分营养外，化疗病

12、人每天至少要喝30004000ml的水，可预防因发热、出汗所造成的脱水，并可稀释因化疗破坏异常白细胞所形成的高浓度尿酸，并记好出入水量。.CML护理措施7、心理护理 耐心倾听病人的诉说，患者因贫血较重，加之经济困难，心理负担较重，通过细心观察病人的心理需求，护士耐心开导、鼓励病人克服消极情绪，积极配合医生治疗，通过护理操作细心、认真，加之生活上的热情关怀，尽量减少其痛苦，取得病人的信任，使其战胜疾病。.CML出院后护理1.注意脾的大小，观察有无脾栓塞或脾破裂的表现；2.注意观察有无出血症状，避免人为损伤出血3.预防感染：保持病室空气清新、物品清洁，注意保暖，4.定期复查血常规，肝肾功能，视情况调整药物剂量。.CML健康教育1.保持环境清洁 开窗通风，使用空气过滤器、紫外线照射、电子灭菌灯照射、过氧乙酸喷雾消毒空气，用84溶液擦洗家具、拖地。尽量不去公共场所。2.预防口腔感染 餐前餐后、睡前睡后漱口。3.预防皮肤感染 勤洗、勤换，尽量避免损伤病人皮肤，做好会阴清洁护理。4.预防呼吸道感染 翻身、叩背、深呼吸、有效咳嗽等。5.预防肛周感染 高锰酸钾坐浴、避免用力排便6.营养支持 高蛋白、高热量、富含维生素的清淡饮食，多饮水。7.配合治疗 准确、及时、按时用药。注意用药时间，观察用药效果定期门诊复查。.THANKS.

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