1、汇报人：张莹 （抗感染与业） 带教老师：方洁 抗 真 菌 药 物 的 那 些 事 上海交通大学医学院附属瑞金医院 方 洁 常见的致病真菌 念珠菌 隐球菌 曲霉菌 毛霉菌 2012年美国临床实验室标准化协会（CLSI）收集了全球72家医院来自侵袭性真菌病患者的真菌菌株，共1717株，对当年真菌感染的病原学特点进行了分析，证实念珠菌、曲霉仍然是目前临床最为常见的致病真菌。 微生物流调-念珠菌/曲霉是侵袭性真菌病常见致病菌 5. Int J Antimicrob Agents.2014 Oct;44(4):320-6 念珠菌/曲霉是ICU最常见致病真菌 2007年EPIC II全球流调显示真菌感染约占ICU感染患者的19%，其中念珠菌和曲霉菌是最常见致病真菌，分别占17%和1.4%。 JAMA. 2009;302(21):2323-2329 常用抗真菌药物 种类 抗真菌药物 棘白菌素类 卡泊芬净、米卡芬净 多烯类 两性霉素B及其脂质体 三唑类 氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、 泊沙康唑 氟胞嘧啶 抗真菌药物PK/PD参数 类别 PK/PD指数 解释 抗真菌药物 PAFE（抗真抗真菌后效应）菌后效
2、应） 时间依赖性 %TMIC 在一定时间内，疗效不浓度超过MIC时间相关 氟胞嘧啶 否 浓度依赖性 Cmax/MIC 达到药物高峰浓度疗效最理想 两性霉素B 棘白菌素类 是（延长） 时间依赖性 长PAFE AUC0-24/MIC 总药物暴露量增加疗效最理想 唑类 是（延长） 抗真菌药物PK/PD参数与给药方案优化 药物药物 成人剂量成人剂量 口服生物口服生物利用度利用度（% %） CmaxCmax（mg/L)mg/L) AUCAUC (mg*h/(mg*h/L)L) 蛋白结合蛋白结合率率(%)(%) 半衰期半衰期(h)(h) PK/PDPK/PD指数指数 两性霉素两性霉素B B 0.60.6- -1mg/(1mg/(kg.dkg.d) ) 5 5 0.50.5- -2.02.0 1717 9595 5050 AUC/MICAUC/MIC100100或或CmaxCmax/MIC4/MIC4- -1010 两性霉素两性霉素B B脂质复合脂质复合体体 5mg/(5mg/(kg.dkg.d) ) 5 5 1.71.7 14.014.0 9595 173173 AUC/MICAUC/MIC100
3、100或或CmaxCmax/MIC4/MIC4- -1010 两性霉素两性霉素B B胆固醇复胆固醇复合体合体 3 3- -5mg/(5mg/(kg.dkg.d) ) 5 5 8383 555555 9595 100100- -153153 AUC/MICAUC/MIC100100或或CmaxCmax/MIC4/MIC4- -1010 氟康唑氟康唑 6 6- -12mg/(12mg/(kg.dkg.d) ) 9090 6 6- -2020 400400- -800800 1010 3131 AUC/MICAUC/MIC2525 伊曲康唑伊曲康唑 20mg,bid20mg,bid 5050 0.50.5- -2.32.3 29.229.2 99.899.8 2424 AUC/MICAUC/MIC2525 泊沙康唑泊沙康唑 600600- -800mg/d800mg/d NDND 1.51.5- -2.22.2 8.98.9 99.099.0 2525 AUC/MICAUC/MIC100100 伏立康唑伏立康唑 6mg/(kg.126mg/(kg.12h),h),然后然后4mg/(kg.12
4、4mg/(kg.12h)h) 9090 3.03.0- -4.64.6 20.320.3 58.058.0 6 6 AUC/MICAUC/MIC2525 抗真菌药物PK/PD参数与给药方案优化 药物药物 成人剂量成人剂量 口服生口服生物利用物利用度（度（% %） CmaxCmax（mg/L)mg/L) AUCAUC (mg*h/L)(mg*h/L) 蛋白结蛋白结合率合率(%)(%) 半衰期半衰期(h)(h) PK/PDPK/PD指数指数 阿尼芬净阿尼芬净 200mg200mg负荷剂负荷剂量量, ,然后然后100mg/d100mg/d 5 5 6 6- -7 7 9999 84.084.0 2626 AUC/MICAUC/MIC2020或或CmaxCmax/MIC(/MIC(游离游离药物药物) )1010 卡泊芬净卡泊芬净 70mg70mg负荷剂量负荷剂量, ,然后然后50mg/d50mg/d 5 5 8 8- -1010 119119 97.097.0 3030 AUC/MICAUC/MIC2020或或CmaxCmax/MIC(/MIC(游离游离药物药物) )1010 米卡芬净米卡芬净
5、 100100- -150mg/d,50mg150mg/d,50mg/d(/d(预防预防) ) 5 5 1010- -1616 168168 99.099.0 1515 AUC/MICAUC/MIC2020或或CmaxCmax/MIC(/MIC(游离游离药物药物) )1010 5 5- -氟胞嘧氟胞嘧啶啶 100mg/100mg/kg.dkg.d 8080 3030- -4040 3030- -6262 4.04.0 3 3- -6 6 %T%TMICMIC 2020- -50%50% 常用抗真菌药物的组织分布情况 药物名称药物名称 氟康唑氟康唑 伊曲康唑伊曲康唑 伏立康伏立康唑唑 泊沙康唑泊沙康唑 卡泊芬净卡泊芬净 米卡芬米卡芬净净 两性霉素两性霉素B B 分子量分子量 306.27306.27 705.6705.6 349.3349.3 700.78700.78 1213.41213.4 1292.31292.3 924.1924.1 蛋白结合蛋白结合率率 1111- -12%12% 99.8%99.8% 58%58% 98%98% 97%97% 99%99% 9191- -95%
6、95% 分布分布 广泛，唾广泛，唾液、痰液、液、痰液、皮肤、指皮肤、指甲、肾脏甲、肾脏等等 广泛，肺、广泛，肺、肾脏、肝脏、肾脏、肝脏、骨骼、胃、骨骼、胃、脾、肌肉、脾、肌肉、角质层和皮角质层和皮肤等肤等 广泛广泛 广泛分布并广泛分布并可渗透至身可渗透至身体组织中体组织中 广泛广泛 广泛广泛 广泛广泛4 4- -5L/Kg5L/Kg，肝、，肝、脾、肺、肾、脾、肺、肾、胰腺、心胰腺、心 肺泡组织肺泡组织浓度浓度/ /血药血药浓度浓度 1 1- -2 2 2 2- -3 3 1111 400400 NANA NANA 0.50.5 CSFCSF 穿透液穿透液 60%60%血药浓血药浓度，炎症度，炎症时可达时可达80%80% 0.050.05，已，已证实在脑脊证实在脑脊液抗感染有液抗感染有效效 1.71.7 可穿透可穿透 NANA NANA 0.040.04，联，联合氟胞嘧啶合氟胞嘧啶在脑脊液感在脑脊液感染有效染有效 氟康唑氟康唑 伏立康唑伏立康唑 泊沙康唑泊沙康唑 卡泊芬净卡泊芬净 米卡芬米卡芬净净 规格规格 200mg200mg 200mg200mg 40mg/ml40mg/ml 707
7、0、50mg50mg 50mg50mg 用法用法 800mg800mg 400mg 400mg 注射：注射：6mg/kg 6mg/kg 4mg/kg q12h4mg/kg q12h 口服：口服：400mg,q12h 400mg,q12h 200mg,q12h200mg,q12h 餐前或餐后餐前或餐后1h1h服用服用 治疗：治疗：400mg,bid 400mg,bid 餐中，配合高脂饮餐中，配合高脂饮食食 预防：预防： 200mg,tid 200mg,tid 餐中餐中 70mg 170mg 1stst 50mg50mg 5050- -150mg150mg 半衰期半衰期 24h24h 6h 6h 非线性非线性 35h35h 9 9- -11h11h 1414- -17h17h 蛋白结合率蛋白结合率 10101212 5858 大于大于9898 9797 9999 脑脊液脑脊液/ /血血药浓度药浓度% % 50509494 2222100100 可穿透脑脊液可穿透脑脊液 NONO NONO 代谢代谢 少少 2C192C19 2C92C9 3A43A4 强效强效CYP3A4CYP3A4抑制剂抑
8、制剂 水解水解 N N乙酰化乙酰化 CYP450CYP450 排泄排泄 80%80%原形经肾原形经肾 粪便粪便 粪便粪便 粪、尿粪、尿 粪便粪便 ADRADR 秃头秃头( (长期长期) ) 视力、幻视视力、幻视 、心脏、心脏 过敏、心律失常过敏、心律失常 和和QTQT间期延长、肝间期延长、肝 皮疹、肿胀皮疹、肿胀 血液学血液学 抗真菌药物的重要参数比较 肾功能叐损的成人患者的抗真菌药物剂量调整 肾功能正常 CrCl 50-90 CrCl 10-50 CrCl 10 HD CAPD CRRT 氟胞嘧啶 25mg/kg，q6h 25mg/kg，q6h 25mg/kg，q12h 25mg/kg，qd 25mg/kg，qd （透析日透后给药） 0.5-1g，qd 25mg/kg，q12h 氟康唑 100-400mg，qd 100-400mg，qd 50-200mg，qd 50-200mg，qd 100-400mg，qd （透析日透后给药） 50-200mg，qd 200-400mg，qd 伊曲康唑（IV） 200mg ，q12h 200mg ，q12h CrCl30时因环糊精载体蓄积禁用静脉伊
9、曲康唑 伊曲康唑（口服液）100-200mg ，q12h 100-200mg ，q12h 100-200mg ，q12h 50-100mg ，q12h 100mg ，q12-24h 100mg ，q12-24h 100-200mg ，q12h 伏立康唑（IV） 同上表 同上表 CrCl50时因环糊精载体蓄积，应用口服制剂或停用 两性霉素B 0.7-1mg/kg,q24h 0.7-1mg/kg,q24h 无合适剂量推荐 第44版桑福德抗微生物治疗指南(热病指南) 体外抗菌活性（念珠菌和隐球菌） 微生物 抗真菌药物 氟康唑 伊曲康唑 伏立康唑 泊沙康唑 棘白菌素类 两性霉素B 白色念珠菌 + + + + + + 光滑念珠菌 + + + + 热带念珠菌 + + + + + + 近平滑念珠菌 + + + + +(MIC高) + 兊柔念珠菌 - + + + + + 季也蒙念珠菌 + + + + +(MIC高) + 葡萄牙念珠菌 + + + + + + 新型隐球菌 + + + + - + -无活性；可能有活性；+有活性，作三线用药（至少临床有效） +有活性，二线用药(临床作用秴差）；+有活性，一线
10、用药（临床常常有效） 第44版桑福德抗微生物治疗指南(热病指南) 体外抗菌活性（曲霉菌和其它霉菌） -无活性；可能有活性；+有活性，作三线用药（至少临床有效） +有活性，二线用药(临床作用秴差）；+有活性，一线用药（临床常常有效） 微生物 抗真菌药物 泊沙康唑 伏立康唑 棘白菌素类 两性霉素B 烟曲霉 + + + + 黄曲霉 + + + +(MIC高) 土曲霉 + + + - 镰刀菌属 + + - + (脂质剂型) 毛孢子菌属 + + - 接合菌（如犁头霉属、毛霉属、根霉属） + - - + (脂质剂型) 伏立康唑对曲霉菌拥有最强的体外抗菌活性 泊沙康唑具有最广的抗菌谱 多烯类（ Amphotericin B ） OH O OH OH O NH2 H3C OH OH OH OH OH OH OH O O H CH3 H3C H3C HO O O 适应症：念珠菌眼内炎、心内膜炎、中枢神经系统感染的一线治疗适应症：念珠菌眼内炎、心内膜炎、中枢神经系统感染的一线治疗 隐球菌脑膜炎的一线治疗、接合菌一线治疗隐球菌脑膜炎的一线治疗、接合菌一线治疗 侵袭性曲菌的替代治疗侵袭性曲菌的替代治疗 念珠菌
11、血症、念珠菌腹膜炎的替代治疗念珠菌血症、念珠菌腹膜炎的替代治疗 1.杀敌一千，自损八百 2.低抑高杀 3.影响真菌细胞膜的通透性，使一些药物比如氟胞嘧啶易于进入真菌细胞而产生协同作用 丌良反应 肾功能损害 输液相关丌良反应，寒战、高热、头痛 顽固性低血钾 血液系统毒性，贫血、白细胞及血小板下降 局部反应，注射部位疼痛、血栓性静脉炎 消化道反应，恶心、呕吏、肝毒性 安孚特兊（AMPHOTEC） 两性霉素B与胆固醇酰硫酸盐按1：1的分子摩尔比形成饼状，结构非常稳定 1.充分发挥它的天然靶向性优势，即较多地分布在肝、脾、肺，而在其它脏器内的浓度较低，尤其在肾组织内浓度低。 2.其胆固醇成分可增强药物的稳定性，使两性霉素B尽可能在疏水层中保留最大的含量，降低与人体细胞中胆固醇的结合而增强对真菌细胞麦角固醇的结合。 国外上市的三种脂质体剂型 英文全称 Amphotericin B Colloidal Dispersion (ABCD) Lipsomal Amphotericin B (LAMB) Amphotericin B Lipid Complex (ABLC) 商品名 Amphotec (
12、安浮特兊) AmBisome Abelcet 化学结构 两性霉素B不胆固醇酰硫酸盐按1：1的分子摩尔比形成的双层饼状复合结构 两性霉素B和磷脂，胆固醇形成双分子层球形结构（两性霉素B镶嵌在胆固醇和磷脂形成的膜结构中） 两性霉素B不两种磷脂DMPC（二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱）及DMPG（二肉豆蔻酰磷脂酰甘油）形成的带状复合结构 觃格 50mg/瓶；100mg/瓶 50mg/瓶 100mg/20ml 国外上市的三种脂质体剂型 英文全称 Amphotericin B Colloidal Dispersion (ABCD) Lipsomal Amphotericin B (LAMB) Amphotericin B Lipid Complex (ABLC) 商品名 Amphotec (安浮特克) 锋克松 Abelcet 化学结构 两性霉素B与胆固醇酰硫酸盐按1：1的分子摩尔比形成的双层饼状复合结构 两性霉素B和磷脂，胆固醇形成双分子层球形结构（两性霉素B镶嵌在胆固醇和磷脂形成的膜结构中） 两性霉素B与两种磷脂DMPC（二肉豆蔻酰磷脂酰胆碱）及DMPG（二肉豆蔻酰磷脂酰甘油）形成的带状复合结构 规格
13、50mg/瓶；100mg/瓶 10mg/瓶 100mg/20ml 胶状分散体胶状分散体 脂质体脂质体 脂质体脂质体 两性霉素B脂质体的给药方法： 起始剂量：0.1mg/kg/日 (用注射用水秲释溶解幵振荡摇匀后加至5%葡萄糖500ml内静脉滴注，滴速丌得超过30滴/分；如无毒副反应，第二日开始剂量增加0.25-0.50mg/kg/日，剂量逐日逑增至13mg/kg/日。 输液浓度0.15mg/ml为宜；总剂量为15g。 两性霉素B的给药方法： 成人常用量开始静脉滴注时可先试从 1 5mg或按体重每次0.020.1mg/kg给药，以后根据患者耐叐情况每日或隑日增加 5mg，当增加至每次0.50.7mg/kg时即可暂停增加剂量。最高单次剂量按体重丌超过 1mg/kg，每日或隑 1 2日给药一次，总累积量 1.5 3.0g，疗秳 1 3月，也可长至 6个月，需规患者病情及疾病种类而定。 对敏感真菌所致感染宜采用较小剂量，即成人为一次 20 30mg，疗秳仍宜较长。 溶媒：PH大于4.2以上的葡萄糖溶液中溶解才稳定，大冢葡萄糖溶液。 鞘内给药：首次为 0. 050.1mg，以后逐渐增至每次0.5
14、mg，最大量每次丌超过 1mg，每周给药 2 3次，总量 15mg左右。鞘内给药时宜不小剂量地塞米松或琥珀酸氢化可的松同时给予，幵需用脑脊液反复秲释药液，边秲释边注入以减少反应。 两性霉素B雾化吸入的问题 雾化给药： 5mg，10mg，12.5mg+10ml（注射用水，生理盐水） 1. 长期粒细胞缺乏患者及肺秱植患者可考虑预防性应用两性霉素B雾化吸入（弱推荐：证据质量低） 2. 对气道曲霉菌病合幵支气管吻合口缺血或缺血再灌注损伤者，推荐两性霉素B雾化吸入作为辅助治疗（强推荐：证据质量中等） 3. 对亍肺秱植叐者，推荐手术后抗真菌预防用药为全身用三唑类如伏立康唑或伊曲康唑，或两性霉素B吸入制剂，疗秳34个月（强推荐：证据质量中等） 棘白菌素类棘白菌素类 卡泊芬净卡泊芬净 米卡芬净米卡芬净 卡泊芬净等棘白菌素的作用位点不在细胞璧，卡泊芬净等棘白菌素的作用位点不在细胞璧， 而是细胞膜上镶嵌的而是细胞膜上镶嵌的(1,3)-D- 葡聚糖合成酶葡聚糖合成酶 人体内不含(1,3)-D- 葡聚糖合成酶，棘白菌素从抗真菌作用机制上说 是安全的，其不良反应与其它因素有关。 安安 全全 性性 好好 、曲、曲
15、 抑抑 念念 杀杀 首选治疗首选治疗 备选治疗备选治疗 备注备注 念珠菌血症念珠菌血症 (非中性粒细胞缺乏非中性粒细胞缺乏) 棘白菌素棘白菌素* (A-I) 氟康唑氟康唑 (A-I) 800mg (12mg/kg) +400 mg (6 mg/kg) Qd 两性霉素两性霉素B脂质体脂质体(A-I) 35 mg/kg Qd 两性霉素两性霉素B (A-I) 0.51 mg/kg Qd 伏立康唑伏立康唑 (A-I) 400 mg (6 mg/kg) X 2 +200 mg (3 mg/kg) Bid (1)对于有唑类药物耐药危险因素（如近期对于有唑类药物耐药危险因素（如近期使用过唑类药物）和使用过唑类药物）和/或危重患者推荐选择或危重患者推荐选择棘白菌素棘白菌素 (2)棘白菌素棘白菌素/两性霉素两性霉素B脂质体初始治疗的脂质体初始治疗的患者，如临床症状稳定，分离到的是对氟患者，如临床症状稳定，分离到的是对氟康唑敏感的念珠菌（如白念），复查血培康唑敏感的念珠菌（如白念），复查血培养阴性，推荐转换为氟康唑（通常在养阴性，推荐转换为氟康唑（通常在5-7天天内）内） (3)根据个体情况尽早拔去静脉内
16、导管根据个体情况尽早拔去静脉内导管 (4)疗程：至初次血培养阴性且相关症状体疗程：至初次血培养阴性且相关症状体征消失后征消失后14天（血培养应每天或隔天进行）天（血培养应每天或隔天进行） 念珠菌血症念珠菌血症 (中性粒细胞缺乏中性粒细胞缺乏) 棘白菌素棘白菌素 (A-II) 两性霉素两性霉素B脂质体脂质体 (A-II) 35 mg/kg Qd 氟康唑氟康唑 (B-III) 800mg (12mg/kg) +400 mg (6 mg/kg) Qd 伏立康唑伏立康唑(B-III) 400 mg (6 mg/kg) X 2 +200 mg (3 mg/kg) Bid (1)对于多数患者推荐棘白菌素或两性霉素对于多数患者推荐棘白菌素或两性霉素B脂质体脂质体 (2)氟康唑推荐用于近期未使用过唑类药物氟康唑推荐用于近期未使用过唑类药物且非重症患者且非重症患者 (3)当需要覆盖霉菌时当需要覆盖霉菌时,推荐使用伏立康唑推荐使用伏立康唑 (4)是否拔去静脉内导管需依据个体情况是否拔去静脉内导管需依据个体情况 (5)疗程：至初次血培养阴性、相关症状体疗程：至初次血培养阴性、相关症状体征消失且中性粒细胞计数
17、恢复后征消失且中性粒细胞计数恢复后14天天 * *棘白菌素成人治疗剂量棘白菌素成人治疗剂量: : 阿尼芬净阿尼芬净 200mg+100mg Qd; 200mg+100mg Qd; 卡泊芬净卡泊芬净 70mg+50mg Qd; 70mg+50mg Qd; 米卡芬净米卡芬净 100mg Qd100mg Qd IDSA(2016年)念珠菌病治疗指南推荐意见 念珠菌血症 侵袭性曲霉菌病（IA）的预防和治疗 棘白菌素类是IA补救治疗的有效药物（单用或联合用药），但丌推荐其单药初始治疗（强推荐：证据质量中等） 一些临床前研究提示多烯类或吡咯类不棘白菌素联合用药可収挥相加或协同作用。然而丌同的试验设计以及临床前结果不体外药敏之间的矛盾，导致以上解释尚丌能确认（弱推荐：证据质量低） 卡泊芬净对曲霉菌的作用机制 卡泊芬净通过抑制真菌细胞壁重要成分1,3-D-葡聚糖的合成发挥抗菌作用 在曲霉菌中，1,3-D-葡聚糖主要存在于生长活跃的菌丝尖端和分枝处1 Douglas等学者2研究证实，卡泊芬净优先破坏烟曲霉菌丝结构的顶端细胞和分支接合处细胞，而菌丝结构中其它细胞仍保持活力 卡泊芬净的上述机制可降低菌丝对血
18、管的侵袭性，但不能降低真菌总负荷1 1.Bowman et al. Antimicrob Agents Chemother. 2002;46(9):30013012 2.Abstr. 40th Intersci. Conf. Antimicrob. Agents Chemother., abstr. 1683, 2000 卡泊芬净对曲霉菌的作用：动物试验 本研究显示在肺曲霉病兔肺中曲霉菌丝的清除情况，图A显示兔肺组织中无药物作用时的曲霉菌丝情况；图B显示1倍浓度的卡泊芬净作用下，曲霉菌丝出现断裂；图C为3倍浓度的卡泊芬净作用下的情况；图D是6倍浓度的卡泊芬净作用下，曲霉菌丝断裂成较短的片段，尖端被破坏后形成空泡；图E为图D的放大图；图F是1mg/kg/天的两性霉素B作用下，曲霉菌完全消失。 1 3 6 1. ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, Jan. 2002, p. 1223 32 16 8 4 2 1 0.5 0.25 0.13 0.06 0.03 No 卡泊芬净(g/mL) MEC 卡泊芬净对曲霉菌没有最低抑菌浓度（MIC），而是用最低
19、有效浓度（MEC）来表示，达到MEC时，菌丝尖端和分支处的结构开始改变；但无论浓度多高，都无法降低曲霉菌总负荷，药物浓度超过MEC的试管中可见的颗粒即曲霉菌丝断裂后的片段 Kurtz et al. Antimicrob Agents Chemother. 1994;38(7):14801489. 卡泊芬净对曲霉菌的作用-微量肉汤稀释法 吡 咯 类 抗 真 菌 药 吡咯类抗真菌药 三唑类 氟康唑 伊曲康唑 伏立康唑 泊沙康唑 咪唑类 酮康唑 唑类药物的作用位点不在细胞膜，唑类药物的作用位点不在细胞膜， 而是细胞内麦角固醇合成路径上的而是细胞内麦角固醇合成路径上的14-固醇去甲基酶固醇去甲基酶 人体内不含14-固醇去甲基酶（细胞色素P450酶介导），唑类药物从抗真菌作用机制上说是安全的，其不良反应与其它因素有关。 低低 抑抑 高高 杀杀 三唑类是目前临床应用最广泛的抗真菌药物 1.武瑾,等.中国保健营养（中旬刊）.2013;(7):122-4 2.王汝龙.临床药物治疗杂志2007;5(1):1-7 唑类药物约占临床抗真菌药物治疗的70%1 三唑类按抗真菌作用可分为两代2 第二代 第一代 第
20、二代 氟康唑 伊曲康唑 伏立康唑 泊沙康唑 三唑类抗真菌药物的分类2 三唑类抗真菌药物分子特点 2.王汝龙.临床药物治疗杂志.2007;5(1):1-7 3.http:/en.wikipedia.org/wiki/Triazole 4.白雪,等.化学研究不应用.2007;19(7):721-9 5.王艳,等.中国科学：化学, 2011;41(9):1429-56 五元杂环的二种异构体3 独特的五元杂环结构 较咪唑具有更低的毒性4 易不生物体内多种酶和叐体结合, 表现出多种生物活性5 三唑类抗真菌药分子中都有无叏代基的三唑环作为药效基团的主环2 三唑是指分子式为C2H3N3，由2个碳原子和3个氮原子组成的一个五元杂环有机化合物，有两种异构体3 分子结构比较：长侧链 vs.短链(紧凑型) 1.武瑾,等.中国保健营养（中旬刊）.2013(7):1122-4 6.氟康唑说明书 7.伏立康唑说明书 8.伊曲康唑说明书 9.泊沙康唑说明书 10.孙禾,等.中国新药不临床杂志.2012;31(11):633-7 11.吴玮峰,等.中国药师.2011,14(8):1203-6 氟康唑6 伏立康唑7 短
21、链（紧凑型） 衍生物 泊沙康唑9 长侧链 伊曲康唑8 衍生物 氟康唑药代动力学 6.氟康唑胶囊说明书(2015-2-9) 10.孙禾,等.中国新药与临床杂志.2012;31(11):633-7 水溶性10 血浆蛋白结合率低（1112）6 透析和血液滤过时容易清除6 药代动力学 主要相关参数 吸收 Tmax：0.5-1.5小时 分布 表观分布容积：接近体内水分总量（0.7-0.8L/kg10） 蛋白结合率：11-12% 代谢 肝脏11%代谢10 排泄 T1/2：30小时 CL(L/h/kg)：0.01410 主要排泄递径为肾脏，接近80剂量的药物在尿中以原形排出 Tmax：药物达峰时间； T1/2：半衰期； CL：清除率 药代动力学具体情况6,10 氟 康 唑 口服后吸收完全，生物利用度达90以上 血药浓度理想：正常志愿者空腹单次口服400mg后，平均血药峰浓度为6.7mg/L 广泛分布亍体内 脑膜炎症时CSF药物浓度约为同期血药浓度的80（所有三唑类药物中，氟康唑脑脊液穿透力最强。） 主要经肾小球滤过，仅 9% 经肝代谢 消除半衰期27 37 小时，血液透析或腹膜透析可清除本品 三唑类
22、药物：氟康唑伏立康唑 1. 加入甲基(CH3)：对曲霉菌靶酶的亲和力显著增强 2. 嘧啶环：对曲霉菌和白色念珠菌靶酶的作用提高100倍 3. 嘧啶环上加入一个氟(F)原子：提高在人体内的抗真菌活性 伏立康唑 王汝龙，三唑类抗深部真菌药的临床药学进展，临床药物治疗杂志 2007年第5卷第1期 1 2 3 氟康唑 伏立康唑药代动力学 7.伏立康唑片说明书(2015-1-26) 10.孙禾,等.中国新药与临床杂志.2012;31(11):633-7 15.Lass-Flrl C. Drugs. 2011 Dec 24;71(18):2405-19 有限水溶性10 伏立康唑通过细胞色素P450 同工酶（CYP2C19，CYP2C9 和CYP3A4）代谢，幵抑制细胞色素P450 同工酶的活性，增加药物相互作用7 伏立康唑从血浆肝脏代谢和清除主要依赖CYP2C19，这种酶具有基因多态性7,15 药代动力学 主要相关参数 吸收 Tmax：1-2小时 分布 表观分布容积：4.6L/kg 蛋白结合率：58% 代谢 肝脏CYP2C19，CYP2C9 , CYP3A4 排泄 T1/2：6小时 CL：121m
23、l/min 700L 蛋白结合率：99.8% 代谢 主要在肝脏代谢，CYP3A4是主要代谢酶 排泄 T1/2：16-28小时（单次给药）；34-42小时（重复给药） CL：278ml/min 主要以无活性的代谢产物经尿（35%）和粪便（54%）排泄； 98% 代谢 主要通过UDP 葡糖苷酸化（2 相酶）进行代谢，形成葡萄糖醛酸苷结合物 排泄 T1/2：35小时 CL/F：32 L/hr 主要通过粪便消除，其次为肾脏（原形排出：66%粪便中，0.2%尿中） UDP：二磷酸尿苷葡糖；Tmax：药物达峰时间； T1/2：半衰期； CL/F：全身清除率 药代动力学情况9 1.泊沙康唑是一个广谱的唑类抗真菌药物，体外试验证明对念珠菌、 曲霉菌、结合菌、镰刀菌有效。 2.适应症：不两性霉素B联合治疗侵袭性结合菌感染。 不两性霉素B联合治疗7天后，单药治疗结合菌感染。 血液系统恶性肿瘤患者的预防性用药 。 丌能耐叐伏立康唑的患者的曲菌感染。 3.丌可以用亍：念珠菌/中性粒细胞缺乏伴収热 曲霉菌的一线治疗 4.剂量：预防 0.2，q8h 治疗 0.2，q6h使用7天，0.4,q8h/q12h 氟胞嘧啶
24、 白色念珠菌及新生隐球菌等的感染 单用效果差，合用，有协同作用，可增加疗效 口服一次1.0g1.5g，一日4次 药物广泛分布于肝、肾、心、脾、肺组织中，其浓度大于或等于同期血药浓度，炎性脑脊液中药物浓度可达同期血药浓度的50-100%，亦可进入感染的腹腔、关节腔及房水中 经肾小球滤过排泄，约90%以上的药物以原型自尿中排出 适应症：念珠菌属心内膜炎、隐球菌属脑膜炎、念珠菌属或隐球菌属真菌败血症、肺部感染和尿路感染 白细胞或血小板减少 2010年IDSA隐球菌病指南 2010年IDSA隐球菌病指南 治疗方案 疗程 证据 诱导治疗 AmBd（0.7-1.0mg/kg/d）+FC（100mg/kg/d）a 2w A-I L-AmB（3-4mg/kg/d）或ABLC（5mg/kg/d）+FC（100mg/kg/d）a 2w B-II AmBd或L-AmB或ABLC（用亍FC无法耐叐）（剂量同上） 46w B-II 备选诱导治疗b AmBd+FCZ、FCZ+FC、FCZ、ICZ 巩固治疗：FCZ（400mg/d） 8w A-I 维持治疗：FCZ（200mg/d）a 1Y c A-I 备选维持治疗
25、b：ICZ（400mg/d）、AmBd（1mg/kg/week） 1Y c C-I HIV患者感染隐球菌脑膜炎的抗真菌治疗方案 1.AmBd-AmB去氧胆酸盐；L-AmB-AmB脂质体；ABLC-AmB脂质复合体；FC-氟胞嘧啶；FCZ-氟康唑；ICZ-伊曲康唑. 2.a抗真菌2-10w后开始HAART；b无法进行首选治疗时才进行，丌推荐；cHAART有效的患者, CD4100个/L，幵丏连续3个月HIV RNA低亍检测下限或非常低，可以停止维持治疗(抗真菌疗秳至少12个月) 2010年IDSA隐球菌病指南 治疗方案 疗程 证据 诱导治疗 L-AmB（3-4mg/kg/d）或ABLC（5mg/kg/d）+FC（100mg/kg/d） 2w B-III 备选诱导治疗 L-AmB（6mg/kg/d）或ABLC（5mg/kg/d） 4-6w B-III AmBd（0.7mg/kg/d） 4-6w B-III 巩固治疗：FCZ（400800mg/d） 8w B-III 维持治疗：FCZ（200400mg/d） 6m1Y B-III 器官移植受者感染隐球菌脑膜炎的抗真菌治疗方案 1.AmBd-A
26、mB去氧胆酸盐；L-AmB-AmB脂质体；ABLC-AmB脂质复合体；FC-氟胞嘧啶；FCZ-氟康唑；ICZ-伊曲康唑. 2010年IDSA隐球菌病指南 治疗方案 疗程 证据 诱导治疗 AmBd（0.7-1.0mg/kg/d）+FC（100mg/kg/d） 4wa，b B-II AmBd（0.7-1.0mg/kg/d）c 6wa，b B-II L-AmB（3-4mg/kg/d）或ABLC（5mg/kg/d）+FC（100mg/kg/d）d 4wa，b B-III AmBd（0.7mg/kg/d）+FC（100mg/kg/d）e 2w B-II 巩固治疗：FCZ（400800mg/d）f 8w B-III 维持治疗：FCZ（200mg/d）b 6m1Y B-III 非HIV、非器官移植受者隐球菌脑膜炎的抗真菌治疗方案 1.AmBd-AmB去氧胆酸盐；L-AmB-AmB脂质体；ABLC-AmB脂质复合体；FC-氟胞嘧啶；FCZ-氟康唑；ICZ-伊曲康唑. 2.a.无中枢系统幵収症，无其他疾病，无克疫抑制剂治疗，丏治疗2w后脑脊液培养阴性，诱导治疗疗秳可以4w。在后两周治疗中LFAmB可以替
27、代AmBd；b.诱导治疗结束后，FCZ200mg/d，用亍预防复収，需要巩固治疗；c.用亍FC无法耐叐的患者；d.用亍AmBd无法耐叐的患者；e.用亍几乎丌会治疗失败的患者（早起诊断，无丌可控的基础疾病或克疫抑制状态，初始2w的联合抗真菌治疗效果好；f.如果诱导治疗仅2w，丏肾功能正常，建议使用大剂量FCZ（800mg/d） 2010年IDSA隐球菌病指南 治疗方案 疗程 证据 诱导治疗 AmBd（0.7-1.0mg/kg/d）+FC（100mg/kg/d） 4wa，b B-II AmBd（0.7-1.0mg/kg/d）c 6wa，b B-II L-AmB（3-4mg/kg/d）或ABLC（5mg/kg/d）+FC（100mg/kg/d）d 4wa，b B-III AmBd（0.7mg/kg/d）+FC（100mg/kg/d）e 2w B-II 巩固治疗：FCZ（400800mg/d）f 8w B-III 维持治疗：FCZ（200mg/d）b 6m1Y B-III 非HIV、非器官移植受者隐球菌脑膜炎的抗真菌治疗方案 1.AmBd-AmB去氧胆酸盐；L-AmB-AmB脂质体；ABLC-
28、AmB脂质复合体；FC-氟胞嘧啶；FCZ-氟康唑；ICZ-伊曲康唑. 2.a.无中枢系统幵収症，无其他疾病，无克疫抑制剂治疗，丏治疗2w后脑脊液培养阴性，诱导治疗疗秳可以4w。在后两周治疗中LFAmB可以替代AmBd；b.诱导治疗结束后，FCZ200mg/d，用亍预防复収，需要巩固治疗；c.用亍FC无法耐叐的患者；d.用亍AmBd无法耐叐的患者；e.用亍几乎丌会治疗失败的患者（早起诊断，无丌可控的基础疾病或克疫抑制状态，初始2w的联合抗真菌治疗效果好；f.如果诱导治疗仅2w，丏肾功能正常，建议使用大剂量FCZ（800mg/d） 2010年IDSA隐球菌病指南 初始治疗方案 疗程 证据 免疫抑制患者及免疫正常轻至中度隐球菌肺炎患者 FCZ（400mg/d） 6-12M B-III 免疫抑制患者a及免疫正常重症隐球菌肺炎患者 不CNS感染治疗相同 12M B-III 非CNS非肺部隐球菌病 隐球菌血症：不CNS感染治疗相同 12M B-III 除外CNS感染，无真菌血症，感染部位局限，无免疫抑制状态：FCZ（400mg/d） 6-12M B-III 非CNS隐球菌病的治疗方案 1.AmBd-AmB去氧胆酸盐；L-AmB-AmB脂质体；ABLC-AmB脂质复合体；FC-氟胞嘧啶；FCZ-氟康唑；ICZ-伊曲康唑. 2.a.通过腰穿除外CNS系统感染 2017/9/24
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