年产5亿粒诺氟沙星胶囊的工艺设计

1、河南中医学院工艺设计说明书年产 5 亿粒诺氟沙星胶囊的工艺设计目录第一章工艺概述3第二章工艺路线10第三章工艺流程13第四章物料衡算18第五章设备选型20第六章能量衡算26能量平衡表27第七章车间工艺平面布置说明28第八章建厂条件及厂址选择32第九章经济分析35第一章工艺概述1.1 胶囊剂胶囊剂分为硬胶囊、软胶囊（胶丸） 、肠溶胶囊、缓释胶囊与控释胶囊。硬胶囊剂系指将药物，或加辅料制成的粉末、颗粒、速释或缓控释小球，充填于空心胶囊中制成； 软胶囊剂系指将一定量的药液包封于球形或椭圆形的软质囊中， 可用滴制法或压制法制备； 肠溶胶囊剂系指硬胶囊或软胶囊用适宜肠溶材料制备而得， 或用肠溶材料包衣的颗粒或小丸充填于胶囊制得， 不溶于胃液，但能在肠液中崩解而释放活性成分。胶囊剂一般供口服用， 也可供其他部位如直肠、 阴道、植入等使用。胶囊剂的主要特点有：可掩盖药物不良臭味和刺激性，外形整洁、便于识别、携带，使用方便；药物分散、溶出快，血药浓度达峰时间比片剂短， 有较高的生物利用度； 不稳定的药物， 如维生素、抗生素等，装入胶囊后可提高稳定性； 药物可以不同形态装入胶囊，以适应不同性质药物的吸收

2、和使用；可制成速释、缓释、控释、肠溶等多种类型的胶囊剂， 以满足各种医疗用途的需要。 但有些药物不能制成胶囊剂，如药物的水溶液或乙醇溶液、易溶性的刺激性药物、易风化的药物、吸湿性药物等。药品标准规定胶囊剂应整洁，不得有粘结、变形、渗漏或破裂现象，并应无异臭；应按照中国药典进行装量差异、崩解时限、微生物限度及其他项目检查，应符合规定。胶囊剂应密封贮存，存放环境温度不应过高，湿度适宜，以防止发霉、变质。硬胶囊一般性质量要求（1）硬胶囊内容物的含水量中国药典 2000 版规定内容物含水量不得超过 9.0。（2）空胶囊的质量根据 GB 1373192，对药用明胶囊的技术要求包括：外观质量、理化性能、微生物检查三大方面。（ 3）装量差异 硬胶囊的装量差异与所填充颗粒的流动性、 黏性等有关，最主要的还是所用的充填工艺，手工、半机械、全自动三种充填工艺中以者的充填量为最准确。1.2 诺氟沙星的历史1962 年 Lesher发表第一个喹诺酮酸类抗菌药奈啶酸,合成 2 万个衍生物已可成为药品 60 多个诺氟沙星 。日本于 1978 年开发成功，属第三代喹诺酮酸类药。已在 60 多个国家、地区批准上市。以

3、 3-氯-4-氟苯胺为原料，经与 EMME 缩合、环合，再与溴乙烷乙基化、哌嗪缩合四步反应合成诺氟沙星。氟沙星作为喹诺酮类第三代的第一个药物，是通过抑制 DNA 旋转酶而作用的广谱抗菌药， 其抗菌活性仅为环丙沙星的 1/4。1986 年 10 月获 FDA 批准上市， 2000 年，希雷公司的产品 Noroxin 在世界主要医药市场的销售额为 1.1 亿美元。2001 年胶囊产量仍然较大， 总产量达 46.76亿粒，其中浙江仙琚制药、焦作平光制药、安阳益康制药厂三家产量较大，占主要生产厂产量的 39.28。输液有 11 家企业生产，产量为 656.14 万瓶，滴眼液 1780.48万支。诺氟沙星是大众化用药， 2002 年全国重点城市样本医院用药已下降到 370 万元1 。由于上市时间早，其市场风头已早已被后来者盖过。本次进入基药目录的诺氟沙星生产厂家达到数百家，市场分散。米内网 -诺氟沙星企业竞争格局显示， 2012 年诺氟沙星国内销售前三名的企业依次为上海延安药业（14.29%）、天津中央药业（12.48%）及上海中西三维药业 （11.67%）。随着我国经济稳步、健康、持续发展，诺

4、氟沙星在农业、工业、医药及食品行业中也得到了较快的发展，其生产和消费实现了快速增长，预计未来 5 年将出现新一轮发展高峰。通过对磷酸二氢钾生产技术现状及未来的发展趋势的分析认为，国内生产企业和研究单位应加大转化法制诺氟沙星的开发力度，可采取引进或合作开发的方式尽快解决有关技术难题，实现我国的工业化生产，这将大大增强我国诺氟沙星在国际市场上的竞争力，促进诺氟沙星工业的蓬勃发展。1.3 诺氟沙星概述诺氟沙星，别名：力醇罗、氟哌酸、淋克星。其化学名为1-乙基-6-氟-1,4-二氢 -4-氧代 -7-(1-哌嗪基 )-3- 喹啉羧酸。白色至淡黄色粉末。无臭，味微苦；在空气中能吸收水分，遇光色渐变深。在二甲基甲酰胺中略溶，在水或乙醇中极微溶解，在醋酸、盐酸或氢氧化钠溶液中易溶。诺氟沙星是医学上常用的一类广谱抗生素，其作用主要是针对敏感菌所致的尿路感染、淋病、前列腺炎、肠道感染和伤寒及其他沙门菌感染。1.4 诺氟沙星的性质分子式： C17H20FN3O3?CH3SO3H?2H2O相对分子量： 465.49熔点： 300在水中溶解度（ 25）：20%（g/ml）本品的水溶液颜色为无色或微黄色含量：

5、99.0%1.5 诺氟沙星的应用诺氟沙星为氟喹诺酮类抗菌药，具广谱抗菌作用，尤其对需氧革兰阴性杆诺氟沙星胶囊菌的抗菌活性高，对下列细菌在体外具良好抗菌作用：肠杆菌科的大部分细菌，包括枸椽酸杆菌属、阴沟肠杆菌、产气肠杆菌等肠杆菌属、大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形菌属、沙门菌属、志贺菌属、弧菌属、耶尔森菌等。诺氟沙星体外对多重耐药菌亦具抗菌活性。对青霉素耐药的淋病奈瑟菌、流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌亦有良好抗菌作用。诺氟沙星为杀菌剂，通过作用于细菌DNA 螺旋酶的 A 亚单位，抑制 DNA 的合成和复制而导致细菌死亡。药理作用 本品为氟喹诺酮类抗菌药，具广谱抗菌作用，尤其对需氧革兰阴性杆菌的抗菌活性高，对下列细菌在体外具良好抗菌作用：肠杆菌科的大部分细菌，包括枸椽酸杆菌属、阴沟 肠杆菌、产气肠杆菌等肠杆菌属、大肠埃希菌、克雷伯菌属、变形菌属、沙门菌属、志贺菌属、弧菌属、耶尔森菌等。诺氟沙星体外对多重耐药菌亦具抗菌活性。对青霉素耐药的淋病奈瑟菌、 流感嗜血杆菌和卡他莫拉菌亦有良好抗菌作用。 诺氟沙星为杀菌剂，通过作用于细菌 DNA 螺旋酶的 A 亚单位，抑制 DNA 的合成和复制而导致细菌死亡。

6、药代动力学 空腹时口服吸收迅速但不完全， 约为给药量的 30%40%；广泛分布于各组织、体液中，如肝、肾、肺、前列腺、睾丸、子宫及胆汁、痰液、水疱液、血、尿液等，但未见于中枢神经系统。血清蛋白结合率为10%15%，血消除半衰期 (t1/2b)为 34 小时，肾功能减退时可延长至 69 小时。 单次口服本品 400mg 和 800mg，经 12 小时血药浓度达峰值，血药峰浓度分别为 1.41.6mg/L 和2.5mg/L。肾脏（肾小球滤过和肾小管分泌）和肝胆系统为主要排泄途径， 26%32%以原形和小于 10%以代谢物形式自尿中排出，自胆汁和（或）粪便排出占 28%30%。 尿液 pH 影响本品的溶解度。尿液 pH7.5 时溶解最少，其他 pH 时溶解增多。 适应症 适用于敏感菌所致的尿路感染、淋病、前列腺炎、肠道感染和伤寒及其他沙门菌感染。 用法用量 1大肠埃希菌、 肺炎克雷伯菌及奇异变形菌所致的急性单纯性下尿路感染一次 400mg，一日 2 次，疗程2其他病原菌所致的单纯性尿路感染3 日。剂量同上，疗程710日。3复杂性尿路感染剂量同上，疗程1021 日。4单纯性淋球菌性尿道炎单次

7、8001200mg。5急性及慢性前列腺炎一次 400mg，一日 2 次，疗程28 日。6肠道感染一次 300400mg，一日 2 次，疗程 57 日。7伤寒沙门菌感染一日 8001200mg，分 23 次服用，疗程1421 日。 不良反应 1胃肠道反应较为常见，可表现为腹部不适或疼痛、腹泻、恶心或呕吐。2中枢神经系统反应可有头昏、头痛、嗜睡或失眠。3过敏反应皮疹、皮肤瘙痒，偶可发生渗出性多性红斑及血管神经性水肿。少数患者有光敏反应。4偶可发生：（ 1）癫痫发作、精神异常、烦躁不安、意识障碍、幻觉、震颤。（ 2）血尿、发热、皮疹等间质性肾炎表现。（ 3）静脉炎。（ 4）结晶尿，多见于高剂量应用时。（ 5）关节疼痛。5少数患者可发生血清氨基转移酶升高、血尿素氮增高及周围血象白细胞降低，多属轻度，并呈一过性。禁忌 对本品及氟喹诺酮类药过敏者禁用。1.6 使用诺氟沙星的注意事项1. 本品宜空腹服用，并同时饮水 250ml。2由于目前大肠埃希菌对诺氟沙星耐药者多见，应在给药前留取尿标本培养，参考细菌药敏结果调整用药。3本品大剂量应用或尿 pH 值在 7 以上时可发生结晶尿。为避免结晶尿的发生，宜

8、多饮水，保持 24 小时排尿量在 1200ml 以上。4肾功能减退者，需根据肾功能调整给药剂量。5应用氟喹诺酮类药物可发生中、重度光敏反应。应用本品时应避免过度暴露于阳光，如发生光敏反应需停药。6葡萄糖 -6-磷酸脱氢酶缺乏患者服用本品，极个别可能发生溶血反应。7喹诺酮类包括本品可致重症肌无力症状加重，呼吸肌无力而危及生命。重症肌无力患者应用喹诺酮类包括本品应特别谨慎。8肝功能减退时，如属重度（肝硬化腹水）可减少药物清除，血药浓度增高，肝、肾功能均减退者尤为明显，均需权衡利弊后应用，并调整剂量。9原有中枢神经系统疾病患者，例如癫痫及癫痫病史者均应避免应用，有指征时需仔细权衡利弊后应用。 孕妇及哺乳期妇女用药 曾用猴进行繁殖研究， 剂量高达人用量的10倍，发现本品可致流产。该剂量在猴的血浆峰浓度约为人的2 倍。本品在动物中并未证实有致畸作用。然而，在孕妇并未进行合适的、有良好对照的研究，因此本品不宜用于孕妇。本品是否经乳脂分泌尚缺乏资料。当乳妇应用200mg 本品时，乳汁中不能检出该药。然而，由于研究剂量较小，且本类药物的其他品种经乳汁分泌， 加之对新生儿及婴幼儿潜在的严重不良反应，乳妇应避免应用本品或于应用时停止哺乳。 儿童用药 18 岁以下的患者禁用。 老年患者用药 老年患者常有

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