药物对肾脏的毒性作用讨论课

1、药物对肾脏的毒性作用药源性疾病日趋严重：卫生部药品不良反应监察中心报告：我国近来每年有19.2万人死于药物不良反应,药源性死亡人数是主要传染病死亡人数的10倍以上.案例第一节 肾脏的结构和功能略1、肾血液循环特点：1肾的血液供应丰富,肾血流量大.约占心输出量的1/4,90%的血液供应皮质. 2肾动脉在肾内形成两次毛细血管网.3肾小球毛细血管压高,有利于原尿生成.2、肾小球的滤过膜滤过膜包括三层：1、内皮细胞层2、基膜3、上皮细胞层肾小囊脏层影响滤过膜通透性的因素：1分子大小2电荷 正常时滤过膜表面基膜、足细胞膜覆盖一层带负电荷的蛋白多糖,使带负电荷的较大分子不易通过.第二节 药物肾毒性作用与其机制一、肾脏对药物毒性的易感性1、肾血流量丰富,占心输出量的1/4,血流量的改变容易影响肾结构和功能 2、肾脏肾组织呈高代谢状态,需氧量大,多种酶作用活跃,易遭损伤3、肾小球毛细血管袢和小管周围的毛细血管网,使药物-组织接触面积大4、肾小管具有尿浓缩功能,使某些药物在肾小管间质中的浓度提高 5、肾小球滤过屏障的结构特点,使大分子物质易于停滞于局部6、肾小管间质区域血液供应相对不足7、多种药物或其代

2、谢物的主要排出途径8、肾脏具有酸化尿液之功能,其pH的改变有可能影响药物之溶解性,可发生管内沉积二、药物的肾脏损害部位与类型一损伤部位：1、肾小球损伤 2、肾近曲小管损伤 3、髓袢、远曲小管和集合管损伤 4、肾间质损伤二损伤类型：药源性肾脏疾病几乎包括各种类型的肾脏疾病,如：n 急性肾功能衰竭ARFn 免疫介导肾小球损伤n 急性间质性肾炎n 肾小管梗阻性损伤n 其它1、急性肾功能衰竭 急性肾功能衰竭acute renal failure, ARF：是指各种病因如药物引起双侧肾脏在短期内泌尿功能急剧降低,导致机体内环境出现严重紊乱的病理过程.5%10%与药物有关. 引起ARF的主要药物：抗生素类70.2、解热镇痛药21.1和各种中药24.6,有19.3的病人为综合用药所致.2、免疫介导肾小球损伤p 免疫复合物经肾小球时沉积在局部,继而引起型变态反应炎症反应和组织损伤.p 如非甾体抗炎药、肼苯哒嗪等引起的免疫复合物肾小球肾炎.3、急性间质性肾炎p 间质性肾炎是以肾间质炎症与肾小管损害为主的疾病.p 表现为肾功能减退甚至肾衰竭、少尿无尿；程度不一的蛋白尿、血尿、白细胞尿、嗜酸细胞尿、.p 以

3、镇痛药20、内酰胺类抗生素多见.4、肾小管梗阻性损伤如磺胺结晶所引起的肾血尿.表现为血尿、肾绞痛、甚至少尿、无尿、肾衰竭. 5、其它如肾病综合征、尿崩症、水电解质紊乱或缓慢进展的肾功能减退.三、药物肾损害的主要机制一细胞毒作用肾毒性药物可通过不同的机制,直接如影响线粒体功能,或影响溶酶体膜等,导致肾小管细胞膜的直接损伤而造成肾损害.这种损害通常与药物剂量有关.如庆大霉素与肾小管细胞溶酶体结合,所致肾损伤.二免疫损害药物半抗原肾组织蛋白全抗原变态反应型变态反应或型变态反应肾小球或肾小管的损害 如肼苯哒嗪、非甾体抗炎药等引起肾小球肾炎等.三降低肾血流量非甾体抗炎药物能抑制肾脏前列腺素合成,降低肾血流量,影响肾功能,严重时导致不可逆的肾毒性.该类药物引起的肾乳头坏死,可能和乳头部位慢性缺血继发肾血管收缩有关.四机械性损害难溶解的药物结晶,沉着在肾小管,引起肾损害.如磺胺结晶引起的血尿.第三节 常见肾毒性药物一、氨基糖苷类肾毒性发生率依次为新霉素、妥布霉素、庆大霉素、奈替米星、阿米卡星.链霉素肾毒性较低.其肾毒性表现：初期表现为尿浓缩困难,随后出现蛋白尿、管型尿,严重者可发生氮质血症与无尿等.

4、损伤机制：1、与肾小管细胞溶酶体结合：氨基糖苷分子中的强阳离子氨基基团, 与近曲小管细胞溶酶体结合,使后者的磷脂水解,进而导致溶酶体膜破裂,释出蛋白水解酶,造成其它亚细胞单位和膜的损伤,直至上皮细胞坏死.2、影响肾小管线粒体氧化磷酸化过程：药物使细胞Na+、K+-ATP酶活性受损,影响线粒体氧化磷酸化过程,引起肾小管坏死,进而使肾小球滤过率下降.3、高浓度蓄积损伤：经肾排泄并在肾皮质内蓄积,直接损害近曲小管上皮细胞,二、内酰胺类抗生素如头孢菌素、头孢唑啉,大剂量时可出现肾小管坏死.损伤机制：青霉素和头孢菌素类本身无明显肾毒性,主要引起过敏性肾间质损害,与药物剂量无关.三、磺胺类药物如磺胺嘧啶、磺胺二甲嘧啶、磺胺二甲异嘧啶、甲氧苄氨嘧啶等.损伤机制：直接损伤：最多见的是磺胺结晶导致肾损伤,此与药物在尿中的浓度、溶解度以尿液pH有关.过敏性间质性肾炎遗传缺陷型：出现溶血性贫血,因血红蛋白尿对肾小管上皮的直接作用或阻塞肾小管而致肾损伤.主要见于先天性6-磷酸葡萄糖脱氢酶缺乏者.四、非甾体消炎药非甾体抗炎药物能抑制肾脏前列腺素合成,降低肾血流量,影响肾功能,严重时导致不可逆的肾毒性,称为镇痛剂

5、肾病.该类药物引起的肾乳头坏死,可能和乳头部位肾血管收缩继发慢性缺血有关.如对乙酰氨基酚、布洛芬、消炎痛、阿司匹林等.肾毒性特征是近曲小管坏死多见.损伤机制：阻抑肾脏生成前列腺素：髓襻或乳头部慢性缺血,继发肾血管收缩.产生毒性代谢产物：乙酰氨基酚被P450氧化为毒性代谢产物,继而产生细胞毒作用与肾细胞大分子共价结合与膜脂质过氧化损伤.五、抗病毒药物阿昔洛韦, 表现为血尿、白细胞尿、蛋白尿和结晶尿等.其发病机理可能和其在肾小管处形成结晶的刺激有关.阿德福韦引起近端肾小管坏死和间质维化等.其发病机理可能与近端肾小管膜上的人类有机阴离子转运子的改变相关.六、环孢素A 的肾损伤用于器官移植术防止免疫排斥反应以与类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮.其肾毒性病理变化主要表现为弥漫性或条纹状间质纤维化,小动脉血栓形成,肾小管中毒性病变,肾小管萎缩等,呈剂量依赖性中毒.损伤机制：环孢素A引起肾局部内皮素释放增加和内皮素受体上调肾血管收缩、肾血流下降、肾小球滤过降低等.直接的细胞损伤.七、造影剂肾损伤目前应用于X线的造影剂如碘化钠、泛影钠等,多为高渗液体.造影后48h内可见血清肌酐升高,尿酶升高,尿常规显示

6、蛋白尿、血尿,称之造影剂肾病.其肾毒性一旦出现,其肾功能低下常持续13周后恢复,重者可致急性肾衰竭.损伤机制:直接肾毒性作用,特别是肾小管细胞的线粒体与胞膜；引起肾脏血管强烈收缩,肾髓质缺血缺氧；造影剂可引起氧自由基产生：氧自由基既有细胞毒作用,也能导致缺血损伤与免疫介导的组织损伤.八其它 抗肿瘤药：顺铂、氨甲蝶呤、丝裂霉素、亚硝基脲类、5-氟尿嘧啶. 利尿药：速尿、氨苯蝶啶 血管收缩药：去甲肾上腺素 抗癫痫药：三甲双酮、苯妥因钠等.l 国外称之为中草药性肾病,国内称为马兜铃酸性肾病l 马兜铃酸aristolochic acid, AA 是马兜铃科马兜铃属植物的共同成分.l 含AA的中药有：关木通,广防己,马兜铃,天仙藤,青木香,寻骨风,朱砂莲等l 含马兜铃酸的中成药有：龙胆泻肝丸, 排石冲剂, 耳聋丸, 八正散, 冠心苏合丸,小蓟饮, 妇科分清丸, 分清止淋丸等l 药典规定木通3-6g/d,一般10g/d 2周出现急性肾衰 间麻醉剂：乙醚、甲氧氟烷等. 其它：西咪替丁、别嘌呤醇、甘露醇、低分子右旋糖酐九、中草药引起肾小管间质性肾病-马兜铃酸性肾病l 断服用龙胆泻肝丸大多表现渐进性肾小

7、管病变,5个月全部纤维化第四节 肾损伤的检测与评价两大类方法：体内试验in vivo tests体内试验 一、肾损伤的体内试验评价evaluation of renal injury in vivo一肾小球滤过率GFR测定肾小球滤过率可通过测定菊粉清除率和内生肌酐清除率等方法来测定.当药物引起清除率降低时,可推测影响了肾小球的滤过功能.1、菊糖清除率测定：原理：菊糖是一种多糖,分子量为5200,能从肾小球滤过,但不被肾小管重吸收或分泌,在体内既不与血浆蛋白结合,又不被机体代谢.2、内生肌酐清除率测定：原理：内生肌酐,是指体内组织代谢所产生的肌酐,从肾小球滤过后,肾小管无任何吸收全部从尿中排出,较高浓度时有少量分泌.二肾小管功能检查1、对小分子蛋白的重吸收功能测定v 尿溶菌酶：正常尿中2mg/ml升高的意义：肾小管损伤的病人可大大增加.因此常用于肾小管性疾病的早期诊断标志.v 尿N-乙酰-氨基葡萄糖苷酶NAG:公式：四尿成分测定：尿蛋白、尿糖、尿酶1、尿蛋白：正常情况下,尿中一些蛋白质总含量仅为微克至毫微克水平.当因素如药物引起肾脏病变时,尿中尿蛋白含量增加.这些尿微量蛋白检测可为肾小球病变的早期诊断提供线索.不同尿蛋白检测的意义：尿微量蛋白的测定可推测肾小球病变的严重性.例如：1提示病变程度：肾小球轻度病变时尿中Alb增高；当肾小球进一步受损时,尿IgG与IgA增高；肾小球严重病变时尿中IgM增高.2提示病变类型：尿中Alb与IgG出现提示病变向慢性过渡；尿中FDP持续升高的,往往提示即将出现排斥反应.3提示病变部位：2、尿酶乳酸脱氢酶LDH、碱性磷酸酶ALP、亮氨酸氨基肽酶LAP等属于反映代谢的酶；溶菌酶LYS、-葡萄糖苷酸酶-GLU、N-乙酰-氨基葡萄糖苷酶NAG等为溶酶体的酶；-谷氨酰转肽酶-GT和丙氨酸氨基肽酶AAP是反映近端肾小管刷状缘功能的酶.3、尿细胞检测：尿中见红细胞、白细胞4、血清酶：血清尿素

《药物对肾脏的毒性作用讨论课》由会员人***分享，可在线阅读，更多相关《药物对肾脏的毒性作用讨论课》请在金锄头文库上搜索。