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诺氟沙星合成工艺综述
5页1、诺氟沙星合成工艺综述摘要:诺氟沙星又称氟哌酸,是广谱抗菌类药物,其合成路线有数十种之多,本文总结出 了八条经典路线并根据最后一步反应将其进行分类,共分成三类,包括羧基化类,哌嗪化类, 成环类等。并在此基础上,对最常用的一个合成工艺进行改进,最终发现在诺氟沙星的合成 中仍有乙基化等问题没有很好的解决,因此,对该工艺的改进任重而道远。 关键词:诺氟沙星,合成工艺,改进1. 概述诺氟沙星(norfloxacin)又称氟哌酸,第三代喹诺酮类抗菌药物。具有抗菌作用强、抗 菌谱广、生物利用度高、组织渗透性好及与其他抗菌素无交叉耐药性和副作用小等特点,尤 其对革兰阴性菌有强杀菌作用。而且口服吸收快,已被广泛用于咽喉炎、扁桃体炎、肾盂肾 炎及尿道炎等的治疗。其结构式如图所示。在国际市场上,喹诺酮类药物占抗感染药物市场份额的 15左右,并以惊人的速度递 增。其销售额已从 1985 年的 104 亿美元上升到 2000 年的 70 亿美元,其世界市场占有率 可达 18左右。目前国际市场上已上市喹诺酮类新药有20 多个品种。其中环丙沙星、氧氟 沙星、氟哌酸、依诺沙星是目前世界上用量最大和应用最广泛的品种。其
2、中环丙沙星占首位。 预计该药仍是今后 10 年内的畅销药物。销售额将达 15 亿美元以上。目前还有进入 I 临床 I、 II、III期验证的6070个品种。市场开发前景十分诱人。喹诺酮类药物已在国际化疗会上 一致公认为当今世界上最有发展前途,最令人瞩目的一类新型抗感染药物。2. 经典合成工艺1978 年日本杏林公司 Koga. H 等人首先发表了诺氟沙星的合成方法, 此后, 又有大量关 于该药的合成、药理和临床的报道。其合成发展至今,共有不下数十种合成工艺,但是有八 条经典的诺氟沙星合成工艺,其余均为这八条优化衍生而来,按其反应的最后两步中的关键 步骤,可以将这八条路线分为三类:(1)羧基化类;(2)哌嗪化类;(3)成环类。2.1 羧基化类该类最后一步反应是生成诺氟沙星上的羧基,其包括酯基水解和乙酰基氧化,下面按起 始原料分别说明。2.1.1 以 3-氯-4-氟苯胺为原料NH2EtBr3 NaOClN ch2ch3O- .-COOH2.1.2 以 7-乙磺酰基喹啉羧酸酯为原料F :O2SEtNch2ch3N ch2ch3CO2EtCH3CNCOOH10%NaOH-N ch2ch3HN2
3、.1.3以2-氯-4-氨基-5-氟-苯甲酸乙酯为原料HNFx-CO2EtInh(ch2ch2oh)2 厂rxCOCH2CO2Eth2nClCH(OEt)3 ”CO2EtF%-82EtHNHNCO2EtCH2(CO2Et)2 CHNHEtClk2co3,dhf -HN2.1.4 以 2-氟-5-硝基苯胺为原料2.2 哌嗪化类 该反应的最后一步是在苯环上发生取代反应,哌嗪取代氯原子使苯环哌嗪化,下面按起 始原料分别加以说明。2.2.1以a- (2,4-二氯-5-氟苯甲酰)乙酸乙酯为原料K2CO3QMF2.2.2 以 3-氯-4-氟苯胺为原料EtOCH=C(CO2Et)2NH2Cl.-EtO2-CO2EtN2.2.3 以 7-氨基喹啉羧酸为原料2.3 成环类该类反应的倒数第二步是环合,为关键步骤,但该反应只有一种,以2-氯-4-氨基-5-氟- 苯甲酸乙酯为原料,最后经PPA环合而成。FCOzEtNH(cH2CH2OH)2 一YCO2Et EtNHCH=CHCN 卩叫h2nClHNClHNCHCNEtCOOH(1)PPANch2ch33. 工艺改进及其评价虽然目前合成诺氟沙星的工艺有很多种,但
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