带你全面了解如今最火爆地PD1PDL1抑制剂
22页1、带你全面了解如今最火爆的 PD1PDL1 抑制剂让我们来大约回顾一下我们的免疫系统的一些特征 对于免疫系统来说,比较重要的一点是如何去分辨是否为机 体自身的细胞 . 虽然说这个概念是非常合理及简单,但是背 后的机制想当复杂 .在这个理念中心主要的流程是由 T 细胞 受体抗原 (TCR) 与其他抗原的识别及结合。而抗原主要是由 抗原提呈细胞 (APC) 上的主要组织相容性复合体 (MHC) 所提 交的。有多种其他因素可以影响识别及结合的过程中是否能 够激活 T 细胞。 为了避免自身免疫的情况发生,有多种免疫检查点通路可以 在免疫反应中够调节 T 细胞的激活, 这种机制又叫做外周免 疫耐受。在免疫检查点通路当中包含了两大通路, PD-1 通 路及 CTLA-4 通路。Checkpoint Immune 免疫检测点 CTLA-4:CytotoxicT-lymphocyte-associated antigen 4, 在初始 T 细胞活化的初期阶段阻止潜在的自身反应性 T 细 胞,特别是在淋巴结中。PD-1:Programmed Death 1, 在免疫应答的后期阶段主要 在外周组织中调节先前
2、活化的 T 细胞。PD-1 是共刺激受体 B7 / CD28 家族的成员。它通过结合其 配体包括 PD-L1 和 PD-L2 调节 T 细胞的活化。 PD-1 的结 合抑制T细胞增殖,干扰素-Y,肿瘤坏死因子- a和IL-2的 产生导致 T 细胞存活的降低。上图为 CTLA-4 、 PD-1 抑制 机制PD-1 及 PD-L1 免疫抑制通路有关于 PD-L1 和 PD-L2 、 PD-L1 及 PD-L2 主要是在外周 组织中表达PD-L1主要表达在白细胞、 非造血细胞及非淋巴组织中。可以通过 IFN-Y/ 致瘤信号通路在实质细胞上诱导。PD-L1在许多不同肿瘤类型上表达,与肿瘤浸润淋巴细胞数量增加有关 (TILs).PD-L2主要表达在树突细胞和单核细胞上,也可以在多种其 他免疫细胞和非免疫细胞上诱导,主要取决于局部微环境。PD-L2结合导致增强的 TH2活性,PD-L1与CD80的结合 抑制 T 细胞应答。PD-L1有助于将初始 CD4+ T细胞转化为Treg细胞,并通 过促进诱导和维持 Treg 来抑制 T 细胞应答。 PD-1 及 PD-L1 抑制路径:主要的作用机制是阻断 P
3、D-1 和 PD-L1 之间的相 互作用。 PD-1/PD-L1 免疫抑制剂通过阻断其相互作用来上 调病人自身的免疫系统来攻击肿瘤细胞。国内外的 PD-1 及 PD-L1 产品国产 PD-1 产品Camrelizumab-恒瑞医药III 期临床:非小细胞癌、食管癌II 期临床:肝细胞癌、霍奇金淋巴瘤I 期临床:黑色素瘤、鼻咽癌IBI308 -信达药物III 期临床:非小细胞肺癌II 期临床:食管癌、霍奇金淋巴JS001-君实生物II 期临床:膀胱癌、黑色素瘤I 期临床:三阴性乳腺癌、神经内分泌瘤、肾癌BGB-A317-百济神州II 期临床:霍奇金淋巴瘤、尿路上皮细胞癌、胃癌、食管癌GLS-010-药明康德/誉衡药业III 期临床:非小细胞癌、食管癌II 期临床:肝细胞癌、霍奇金淋巴瘤I 期临床:黑色素瘤、鼻咽癌国产 PD-L1 产品KN035-思路迪/康宁杰瑞I 期临床:实体瘤STI-A1014-李氏大药房申报临床 重组抗 PD-L1 全人单克隆抗 体-基石药业/拓石药业 申报临床KL-A167-科伦药业申报临床SHR-1316 -恒瑞药业申报临床药物特点 PD-1 药物相关特点肿瘤假
4、性进展 在注射 PD-1 抗体之后,人体的免疫系统被激活,一些免疫 细胞就会朝着肿瘤部位聚集,当聚集免疫细胞达到一定的数 量,肿瘤部位看起来就会比之前较大。从医生的角度来看,如何判断是否为假性进展才是最为重 要。当用完 PD-1 药物之后如果肿瘤持续增大,就要考虑患 者的实际情况,如果情况尚可即可在观察;另外一种方式则 是对肿瘤部位进行穿刺,检测肿瘤组织的淋巴细胞数量再来 判断。肿瘤爆发性进展肿瘤爆发性进展 有些肿瘤患者在使用了 PD-1 抗体之后肿瘤出现爆发进展, 还可能出现新病灶 (爆发进展: 患者在两个月之内确定 PD-1 抗体治疗失败,而且肿瘤增大超过 50% )。爆发性进展可能 跟某特定基因有关系 某些特定的基因可能和肿瘤爆发进展有关系。而研究报道则 指出 MDM2 扩增和 EGFR 突变与爆发式进展有密切的关系。 Case1D: 肺腺癌患者, 在接受紫杉醇治疗后缓慢进展。 患者 在使用 Pembrolizumab 治疗后,迅速出现严重乏力不适, 立即复查 Ct 显示肺转移病灶快速增大 (比原片增大 135% )。 研究人员分一共分析了 155 名肿瘤患者接受免疫治疗的效 果
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