帕瑞肽治疗库欣病的研究进展

1、，745 -!主堡盟丝处整苤查踣生!旦期鲞蠹翅垦坐堕亦垡：眄垃憎咨冷!：盟!：J帕瑞肽治疗库欣病的研究进展进展代从新刘小海孙博文主任直文王直aCtH吟万长而访发现术后复发率可高达脸%46端口即虽然放”旗的功能不明显。这可能与垂体和力噎慢，且常常帛致垂体功能低下和继发性隔福的风险， 代培养氾安全性也逐潮引祀许多翅双根曲匕跟刘除 以放疗的安全性也逐渐引起许多争议叫。双侧切腺切除方法之 可能是缓解复发库欣病患者高皮质醇血症最有效的方法之尼尔忌acWTh；,腺瘤细胞选性表库欣病是垂体促肾上腺皮质激素%drenOCortiCOtrOphiC” hormone；，:ACTh)墉瘤或AcTH细胞增生，导致分泌过多这多 aCTH，丽起。肾上腺皮麻生，产生皮质醇增多症导致的一扁理变化，临床上表现为库欣综合征。1：衣现为不若征人如果得不到有效地治疗，库扁的致残率和病死率非常;非常泌高才。库欣病首选经蝶窦手术切除治疗，但是由于大部分垂体垂体-aCTH 腺瘤是微腺瘤，还有部分库欣病的垂体,升；I汾MRI 制垂体噌没有明确的肿瘤,造成手术全切比较典，繁后缓解率低择性表邮可以使O%给0%的复发患者症状缓解，但是由

2、于起效常常导致尼尔森的井发症,因S未被如应用，著综合征等严重的并发症,南也未被广泛应用21。要:的治,鼠法之一目前用治疗库放病泊药物力隔期建尸叱朗等抑制因此，稣物是治疗复发或难治性库瑞病非常重要的治疗司生显以法之一。目前用于治疗库欣病的药物有酮康唑、帝比酮等日肽抑制皮质醇合成的药物；抗糖皮质激素作用的药物米非司酮等质!辱；以及多巴胺受体激动剂如溴隐亭和卡麦角林等近年来，。由佳或药物的不良反应较多等放心de, X】M23丁)因合沃对：原因，目前的药物治疗并不能满足临床的需要茨近年来,新低紧,水睡的生长抑素类似物帕瑞肽，(p；SireOtide, SOM230)的合成和研发成功，并在基础和临床试验中取得了较为理想的效果，为库欣病的药物治疗带来了新的希望邛。，本文就帕瑞肽治疗库欣病的研究进展作综述。的耳形六肢生k抑求类似,物且无论单次还是双次给药，诵浓度与剂量均呈线性均呈城性玄口1-12关系”1,二、帕牖肽治疗库欣病鼠础研究究系列物质代谢紊乱在瞬水平，帕镰能显著抑制魔的的AACTH细胞株或人原代培养的垂体体汨副腺瘤细胞的增殖常印AW犷 H“阿fl濡等列通过研究奥曲肽和帕瑞肽对人和鼠的勺事体检

3、。比肺腺瘤细胞的作用，结果提示，帕瑞肽能显著抑制山体现於腺瘤细胞的;4需心分泌功能，而奥曲肽抑制”分-主、达除布5王、有关，而奥曲肽只能和沪aTR2 M有较高的亲，皿口而吊atiSt；等箫的研究蝴，帕瑞肽不但可以抑制原培看的垂体ACTH腺瘤细胞的ACTH分泌功能，还能显著抑制肿的垂体ACTHy腺瘤细胞的 ACTH分泌功能，还能显著抑制肿瘤细胞的增殖。一，但是，术后需要永久的激素替代治疗，且罡网抑在动物实验中，帕瑞肽也显示出对动物体内奥曲ACTH显鼠的抑制榔。，SilV祟等。”1喻过对比帕瑞肽和奥曲肽对大用晶著强于奥曲肽。Schmid和Silval的研究也证实了帕瑞肽 aCTM的影响，结果显示，福瑞肽对鼠h：AcTh、的抑制作用”著强于奥曲肽。白为网(能和；Silva 015的研究也证实了帕瑞对鼠生长激素、胰岛素样生长因子彳?字用(IgF-1)、ACTH：和皮泣酮均具有较强的抑制作用。广于上述药物对库欣病的疗效不TH水平.陶端illo等【】钊应用帕瑞肽治疗患有库欣病的犬的动物模型,结果发现，帕瑞肽可以显著抑制患库欣病犬的ACTH平，能够降低尿皮质醇肌酐比率,缩小腺瘤的体积，缓解库欣症状，

4、而未发现明显的不良反应。放对方以病具有爱好的牙，效.而旦被猫瑞肽治疗库欣病的临床研究。泞先在佬康志多项临床研究表明，帕瑞肽对库欣病具有较好的疗效，女7一、帕瑞肺中w用比和泛内生”素受似物是里仁妆与而且耐受性较好，严重不良反应较少。7GOior，等加首先在健帕“瑞肽是一种结构稳定的环形六肽生长抑素类似物。月高的三和,前在临床中应用比较广泛的生长抑素类似物是奥曲肽与沐5TR 并-兰瑞肽，主要对生长抑素受体二型I (SSTR2)具有较高的亲和到有一，力，和奥曲肽与兰瑞肽相比，帕瑞肽与生长抑素受体表，康志愿者身上验证了帕瑞肽的安全性，结果证实，在接受了察;刊总目社1的00前址卜的帕瑞肽皮下给药匕可7卜后，未发现有严重的培药2.泼症。在.1200,p g和如2此班xg惭帕瑞肽治疗组，观察期 SSTR床d过性的血糖升高,但是在没有任何干预的情况下，血和的糖在给R13和.!jSsTR5R都有较高的结合力。因此奥博肽与兰瑞肽只士也者力；药?黄!,h：后自动恢复至正常。一项帕瑞肽治疗库欣病ACTH 良，m期匚能对主要表达：SSTR2二的垂体生长激素瘤有效，而对主要表显著:的怖床试验结果证实，在接受c ：

5、15 Md :的帕瑞肽治疗之小龙尿游竽离皮质醇(urinai3, 一、free：!后，76%的懑鹿亦5一、其次是了斓STR2和 tSSTRlJi；的垂体ACTH腺瘤效果不能正治疗巾咬病患者由期即ortiSOl ,Ufc)和血谎忖良话血而帕瑞服不仅对垂体生长激素腺瘤具有更好的疗类似的效果,除了患有显著的下降，其中TH 上患者的UFC达到了正常水平，提示效，而且对库欣病亦有较好的疗效。斑。另外，帕瑞肽肽的半衰公的杂苦降二然帕瑞E.肽可能是治疗库欣病比较理想的药物HJ。另一项II期作者单位；100730北京，中国医学科学院北京协和医院转化医学中心，垂体外科治疗中心DOI：10.3760打cm；.j. issn.10012346.2015i .07.024作者单位：100730北京，中国医学科学院北京协和医院转化医学心，垂体外科治疗中心万方信作者者王任直，Email： wangrz126. corn期高达林嗡h幕下注射约;、1良此后血药浓度即能达到峰值，能审临床研究也取得了类似的效果,除了患者的W位UFC和血就耳。下降以外,还观察到体质量和舒张压的显著下降。然而，在加人该项研究中,最常见的不良

6、反应是轻到中度的胃肠功能异“了较常，腹泻、恶心和腹痛的发生率分别高达68.4%、63.2%和中47.4%,其次才是血糖升高，发生率约57.9%18。一项纳入了162例库欣病患者的随机、双盲HI期临床研究也取得了较746746生堡盟经处型盘查黑生!旦筮!僵筮翅g!鱼!盟!”!垡：曲：4：!：盟!：!为翻的疗效，治疗飞个月后，在嚼0喂“疗组中，约5%的患者的勺UFC达到了正常水平，琦门990ij ix?治疗组中，高达26%的患者UFC达到了正常水平，两组中央有59%的患达到了正:J工66C%勺患和其他,59%的患者中，高达二73%statement LIL 1 Clin statementJ. J Clin 点2462.Dall Asia C, Abraham DallAsta C ； Abraham . resistent to conventionalEndocrinol11盘酒,2008$；猛力 V;M, Bona D, et d.Cushing disease M , BonaD, et a1.Cushing discasetherapy ： role of bilateral l

7、aparoscopic其中2例患者获得了临床和内分泌学的缓雕，解丁3例患者均出中，血糖糖可以恢复;至正常水平R中帕瑞肽联合其他药物对难治性库欣病亦能取得良好的良好的治疗效朝二垂体本AACTH腺瘤细邮往同时有有:SSTR5珠多巴胺受体亚型2的表达却，所以帕瑞肽联合多巴胺受体撤动剂朗能取得比帕瑞肽单药更的财一项多中心临床试验开试盟H 展了帕瑞肽、卡麦角林以及酮康啸疗库欣病患者的研究，研工该研究以帕瑞肽单药为基础治疗,若帕瑞肽单端疗效果不果小佳，罩联合卡麦角麻和酮康唑治疗，疗J 17时库欣病患者经过五I卡麦角彼概沽骁黑学而寓1S治疗之后，又有66例患者 UFC降至正常。在治疗终点，总共共约麴%的患者对帕瑞肽单药或派瑞特联合其他类药物治疗勿治时有效，相关的库欣症状也得到了不同程渡地缓解陋】。四、总结和展望”综上所述，由于对各种邛兴TR亚型都有较强的亲和力,力,帕瑞肽对库隔的基础和临床试验都取得了比较理想的效怛的致果。帕瑞肽单药或联合多巴胺受滤动恭鼐对库欣病百忒反的治疗有一定的疗御麻患者的血血解撮水平缓解库欣病的症状,改善患者预后唾高患者生活质量和生和生存率。虽然帕瑞肽对库欣病患者有一定的不良反

8、应雷是并是鹏不严景且整体上患者对帕瑞肽的耐受性较好芦因此，%瑞，口瑞肽可能成为经手术治疗后症状不缓解或缓解后再次复发的发发的库欣病患者普选的药物治疗方法。法二参考文献文献1 Graversen D, Vestergaard P, Stochholm K, et al. Mortality in2Cushing s syndrome： a systematic review and me出-analysisn LG联送e“D,闾冏aa%#, StocrmRK.et a1： MortalityinCushings 尸 syndrome ： a isystematic review and meta-analySisLJ静Jste沙Merom嘲2蚂3(3哂泅282篁，凯司Trangsphen。曲23J344microsurgery for Cushing*s disease：initial outcome and long-term Hammer- j gdj 内粕ljw*,Lamb设小心.交、界.Trans称喀al：就ryr瑞和J*%雅2004a喃T株 recurrence rate jn

9、 a cohort of Cushing s disease ； the need for fcne-te rm follow-up I.Pituitary ,2015,18：142-149.Arandag , Ensefiat J，Mora M, et a1. Long . term remission andPatil CGj Prevedelio DM, Lad SP. et al. Late recurrences of recurrencerate in a cohort of Cushing s disease ： the need forlon-termfollo-upJ Pituitary2015，18(1：142-149i 2年仃、 Lil- J Clin Endocrinol Metah.2008,93(2)：358-362. Patil CG , Prevedello DM ._ Lad SP. et a1. Late5789101011121314,1516.17曲20202184535722of22，.切!卜，R11Gr:呷：1咽二&也触“hiQj.M/ e【荐inet.L ，dCushing s disease after initial Successful transsphenoidal surgeryJ.】Clin：En的由

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