肝纤维化、蛋白指纹图谱

1、“肝纤维化”知识进展学习资料肝纤维化是由各种致病因子所致肝内结缔组织异常增生，导致肝内弥漫性细胞外基质过度沉淀的病理过程，它不是一个独立的疾病。许多慢性肝脏疾病均可引起肝纤维化。胶原蛋白又称胶原,是由三条肽链拧成的螺旋形纤维状蛋白质，胶原蛋白是结缔组织重要的蛋白质。血清IV型胶原是肝纤维化的重要指标。一、病因：1、 感染性：慢性乙型、丙型和丁型病毒性肝炎，血吸虫病等；2、 先天性代谢缺陷：肝豆状核变性、血色病、1-抗胰蛋白酶缺乏症等；3、 化学性：慢性酒精性肝病、慢性药物性肝病4、 其他：自身免疫性肝炎、原发性肝汁性肝硬化和原发性硬化性胆管炎等。二、病理过程：肝脏遭到各种致病原侵袭时，引起肝脏损害与炎症反应，肝组织免疫系统同时被激活，进行组织修复。肝纤维化是指这种组织修复过程、过度及失控时，肝组织内细胞外基质过度增生与异常沉积所致肝脏结构和肝功能异常改变的一种病理过程。轻者称为肝纤维化，重者使肝小叶结构改建，形成假小叶及结节，成为肝硬化。一、 诊断：1、 肝纤四项：主要用来检查诊断慢性肝病患者病情发展状况、治疗效果，衡量炎症活动度、纤维化程度的重要依据。（1）III型前胶原（PCIII

2、）：反映肝内III型胶原合成，血清含量与肝纤维化程度一致。III型前胶原N端肽是血液中纤维片段，不是肝纤维化的敏感指标，仅仅提示参考作用。氨基(N)端和羧基(C)端肽被内切酶切下游离在血中，随胶原合成的活跃而增加。1985年国外从山羊胎皮中提取PC-，建立的RIA检测法，测定50例肝病血清PC-，结果显示PC-值与肝纤维活动程度相关。 1990年国人李伟道等以人胎皮中提取PC-建立了PC-的RIA法。至今国内外有关P-P的研究报道较多，认为P-P至今仍是反映肝纤维化活动程度的良好指标，以及判断抗纤维化药物疗程及慢性肝病预后的较好指标。但仍有一些问题需要探讨。首先它无器官特异性，所以在诊断肝病时，要先除外其他疾病引起的P-P升高的情况。其次，在各种肝病中血清P-P含量有较大重叠，所以难以确定肝病的类型。1） 血清PC水平与肝纤维化病变程度呈密切相关，反映肝纤维合成状况和炎症活动性，早期即显著升高。2）陈旧性肝硬化和部分晚期肝硬变、肝萎缩等血清PC不一定增高。3）PCIII与肝纤维化形成的活动程度密切相关，但无特异性。4）与血清球蛋白水平明显相关。5）持续PCIII升高的慢活肝，提示病情可

3、能向肝硬变形成发展。而PCIII降至正常可预示病情缓解，说明PCIII 不仅在肝纤维化早期诊断上有价值，在慢性肝病的预后判断上也有意义。（2）IV型胶原（IVC）： 为构成基底膜主要成分，反映基底膜胶原更新率，可较灵敏反映出肝纤过程，是肝纤的早期标志之一。1）在肝纤维化时出现最早，适合于肝纤维化的早期诊断。2）能反映肝纤维化程度，随着慢迁肝慢活肝肝硬化肝癌病程演病，-C胶原在血清含量逐步升高。3）对重症肝炎和酒精性肝炎也显高值。4）是药物疗效和预后观察重要依据，血清-C水平与肝组织学的改变完全一致。5）与基底膜相关疾病也可出现-C的异常，如甲状腺机能亢进，中晚期糖尿病、硬皮病等。（3）层粘连蛋白（LN）： 为基底膜中特有的非胶原性结构蛋白，与肝纤维化活动程度及门静脉压力呈正相关，慢活肝和肝硬变及原发性肝癌时明显增高，LN也可以反映肝纤维化的进展与严重程度。另外，LN水平越高，肝硬变病人的食管静脉曲张越明显。1）反映肝纤维化： 正常肝脏间质含少量LN，在肝纤维化和肝硬化时，成纤维细胞增多大量合成和分泌胶原、LN等间质成分， LN与纤维化程度和门脉高压正相关，纤维化后期升高尤为显著。2）与

4、肿瘤浸润、转移有关： 癌症转移首先要突破基底膜，因此LN与肿瘤浸润转移有关。大部分肿瘤患者血清LN水平升高，尤以乳腺癌、肺癌、结肠癌、胃癌显著。3）与基底膜相关疾病有关： 如先兆子痫孕妇血清较正常妊娠者显著升高，提示可能与肾小球及胎盘螺旋动脉损伤有关；血清LN与糖尿病、肾小球硬化等疾病有关。（4）透明质酸酶（HA）： 血清HA水平是反映肝损害严重程度、判断有无活动性肝纤维化的定量指标。透明质酸酶由间质细胞合成，可较准确灵敏地反映肝内已生成的纤维量及肝细胞受损状况，有认为本指标较之肝活检更能完整反映出病肝全貌，是肝纤维化和肝硬变的敏感指标。HA水平与血清胆红素、谷丙转氨酶）、-球蛋白呈正相关；与血清白蛋白、凝血酶原时间呈负相关。1） 轻度升高：急肝、慢迁肝；2） 显著升高：慢活肝时；3）极度升高：肝硬化。4）对慢迁肝与慢活肝的鉴别：慢迁肝HA浓度与正常人无差别，而慢活肝的升高明显。5）评价肝病发展趋势：在急性肝炎慢活肝肝硬化发展中，血清HA逐步并优于其他肝硬化诊断指标等。学习新知识“蛋白质指纹图谱”癌症发生是一个较长的过程，早在人体某部位发生癌变前的数年前，人体内的多种蛋白质的构成就已经

5、发生改变。在目前的国内临床肿瘤检测中，大都是采取某一种蛋白质标记物，检测的阳性率较低。“蛋白质指纹图谱”是近年来国际上兴起的一种新技术，可以针对人体多种蛋白质进行测定，绘制出专属蛋白质的“指纹”图谱，大大提高了癌症早期诊断的阳性率。例如10个有可能发生卵巢癌的人中，一般只有3个会被目前临床采用的方法检测出来，阳性率为30。而通过蛋白质指纹图谱，这个准确率可达98。蛋白质指纹图谱检测的敏感性可达90以上，可以提前3年至5年就发现一些变异的基因，从而为患者作出及时的肿瘤预警。 据306医院病理科主任张建中博士介绍，当前国人患恶性肿瘤死亡率较高的主要原因是发现不及时，而蛋白质指纹图谱可以解决这个问题。针对国人肝癌蛋白组学改变的普查与研究工作目前已由306医院肿瘤研究中心牵头展开。据介绍，肝癌在中国的发病率非常高，世界上几乎一半的肝癌病人都在中国。由306医院牵头的这项研究，旨在破译中国人乙型肝炎携带者的蛋白质指纹，找到对于中国人DNA有意义的肿瘤标记物，从而可以进行肝癌的早期诊断，大大降低乙肝的转癌率和癌症的死亡率。 关于“蛋白指纹图谱”技术，随着人类基因组测序的完成，人类拥有了解码生命本质的钥匙。通过研究，人类基因只有3万个左右，生命复杂过程是通过基因的产物蛋白质表现出来的，人类蛋白质数量约有10万多个。因此，充分挖掘和利用蛋白质中极其丰富的信息，对于理解人体生理病理活动、检测疾病的发生发展具有重大意义。 据美国权威杂志肿瘤研究报道，“蛋白指纹图谱”技术可以测出前列腺癌形成5年前的蛋白指纹。 “蛋白指纹”究竟是什么？许洋博士解释说，就像每个人的指纹不同于他人一样，每种疾病的特定蛋白质表达物也不一样，称之为指纹图谱是种形象比喻。“蛋白指纹图谱”技术是由蛋白质芯片及分析仪器-表面加强激光解析电离飞行时间质谱两部分组成，可以将病人血清中蛋白质成分的变化记录下来，绘制成蛋白指纹质谱图，并显示样品中各种蛋白的分子量、含量等信息。将这张图谱与正常人、某种疾病病人的谱图，或基因库中的谱图进行对照，就能最终发现和捕获新的特异性相关蛋白及其特征，整个测定一般几十分钟就全部完成。 通过这项技术，从分子水平了解并观察人体的生理变化，或作为治疗前后的比对参照。该技术目前在国内各大医院主要用于肿瘤的辅助诊断、动态观察和疗效评估。

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