小试、放大试验与中试的联系与区分解读

1、小试、放大试验与中试的联系与区分 一、小试与中试分别要解决的问题小试与中试的区分不仅仅在于投料量的多少、以及所用设备的大小之上,两者 是要完 成不同时段的不同任务。小试主要从事探索、开发性的工作,化学小试解决 了所定课题的 反应、分离过程和所涉及物料的分析认定,拿出合格试样,且收率等 经济技术指标达到预 期要求,就可告一段落,转入中试阶段。中试过程要解决的问 题是:如何釆用工业手段、 装备,完成小试的全流程,并基本达到小试的各项经济技 术指标,当然规模也扩大了。该 过程也不乏创新、发明的內容。如:小试中将一种 物料从一个容器定量的移入另一器皿, 往往是举手之劳,但在中试中就要解决选用 何种类型、何种规格、何种材质的泵,采用何 种计量方式,以及所涉及的安全、环 保、防腐等一系列问题,这就不是简单的放大了,有 时要解决此类问题也颇令人伤 脑筋,甚至很难达到满意的结果,中试就是要解决诸如此类 的釆用工业装置与手段 过程中所碰到的问题;不仅保含小试中非常注意的物料衡算,也包 括小试中不大在 意的热量、动量的衡算问题为进一步扩大规模，实现真正工业意义的经济规模 的大生产提供可靠的流程手段及数据基

2、础。二、进入中试阶段要具备要具备的条件1. 小试收率稳定， 产品质量可靠。2. 造作条件已经确定， 产品， 中间体和原理的分析检验方法已确定。3. 某些设备，管道材质的耐腐蚀实验已经进行，并有所需的一般设备。4. 进行了物料衡算。三废问题已有初步的处理方法。5. 已提出原材料的规格和单耗数量。6. 已提出安全生产的要求。三、中试放大的方法1. 经验放大法:主要是凭借经验通过逐级放大 （小试装置-中间装置-中型装置 -大型 装置 来摸索反应器的特征。它也是目前药物合成中采用的主要方法。2. 相似放大法:主要是应用相似原理进行放大。此法有一定局限性,只适用于 物理过 程放大。而不适用于化学过程的放大。3. 数学模拟放大法:是应用计算机技术的放大法,它是今后发展的方向。4. 此外,微型中间装置的发展也很迅速,即采用微型中间装置替代大型中间装 置,为 工业化装置提供精确的设计数据。其优点是费用低廉,建设快。四、中试放大阶段的任务主要有以下十点,实践中可以根据不同情况,分清主次,有计划有组织地进行。1. 工艺路线和单元反应操作方法的最终确定。特别当原来选定的路线和单元 反应方法 在中试放大阶段暴

3、露出难以解决的重大问题时,应重新选择其他路线,再 按新路线进行中 试放大。2. 设备材质和型号的选择。对于接触腐蚀性物料的设备材质的选择问题尤应 注意。3. 搅拌器型式和搅拌速度的考察。反应很多是非均相的,且反应热效应较大。 在小试 时由于物料体积小,搅拌效果好,传热传质问题不明显,但在中试放大时必须 根据物料性 质和反应特点,注意搅拌型式和搅拌速度对反应的影响规律,以便选择 合乎要求的搅拌器 和确定适用的搅拌速度。4. 反应条件的进一步研究。试验室阶段获得的最佳反应条件不一定完全符合 中试放大 的要求,为此,应就其中主要的影响因素,如加料速度,搅拌效果,反应器的 传热面积与 传热系数以及制冷剂等因素,进行深入研究,以便掌握其在中间装置中 的变化规律。得到 更适用的反应条件。5. 工艺流程和操作方法的确定。 要考虑使反应和后处理操作方法适用工业生 产的要求。 特别注意缩短工序, 简化操作,提高劳动生产率。 从而最终确定生产 工艺流程和操作方法。 6. 进行物料衡算。当各步反应条件和操作方法确定后,就 应该就一些收率低,副产物 多和三废较多的反应进行物料衡算。反应产品和其他产 物的重量总

4、和等于反应前各个物料 投量量的总和是物料衡算必须达到的精确程 度。以便为解决薄弱环节。挖潜节能,提高效 率,回收副产物并综合利用以及防治 三废提供数据。对无分析方法的化学成分要进行分析 方法的研究。7. 原材料、中间体的物理性质和化工常数的测定。为了解决生产工艺和安全 措施中的 问题,必须测定某些物料的性质和化工常数,如比热,黏度,爆炸极限等。8. 原材料中间体质量标准的制订。小试中质量标准有欠完善的要根据中试实 验进行修 订和完善。9. 消耗定额,原材料成本,操作工时与生产周期等的确定。在中试研究总结报 告的基 础上,可以进行基建设计,制订型号设备的选购计划。进行非定型设备的设 计制造,按照 施工图进行生产车间的厂房建筑和设备安装。在全部生产设备和辅助 设备安装完毕。如试 产合格和短期试产稳定即可制订工艺规程,交付生产。五、中试放大与生产工艺规程中试放大的目的是验证、复审和完善实验室工艺所研究确定的反应条件,及研 究选定 的工业化生产设备结构、材质、安装和车间布置等,为正式生产提供数据, 以及物质量和 消耗等。（一中试放大的研究内容1、概述工艺过程在生产过程中凡直接关系到化学合成反应

5、或生物合成途径的次序、 条件 （配料比、温度、反应时间、搅拌方式、后处理方法和精制条件等统称为工艺 条件。其 它过程则成为辅助过程。2、中试放大的重要性和形状当化学制药工艺研究的实验室工艺完成后,即产品工艺路线经论证确定后,一般 都需 要经过一个比小型试验规模放大 50100 倍的中试放大,以便进一步研究在一 定规模装置 中各部反应条件变化规律,并解决实验室阶段未能解决或尚未发现的问 题。确定工艺路线后,每步化学合成反应或生物合成反应不会因小试、中试放大和 大型生 产条件不同而有明显变化,但各步最佳工艺条件,则随试验规模和设备等外 部条件的不同 而有可能需要调整。i. 经验放大法主要凭借经验通过逐级放大（试验装置、中间装置、中型装 置、大 型装置来摸索反应器的特征。在合成药物的工艺研究中,中试放大主要采用 经 验放大法 , 也是化工研究中的主要方法。ii. 相似放大法主要应用相似理论进行放大。使用于物理过程,有一定局限 性。 iii. （非线性数学模拟放大法应用计算机技术的放大法,它是今后发展的主 要方 向。3、中试放大的研究i. 生产工艺路线的复审一般情况下,单元反应的方法和生产工艺

6、路线应在实验 室阶 段就基本选定。在中试放大阶段, 只是确定具体工艺操作和条件以适应工业 生产。 但是当选定的工艺路线和工艺过程, 在中试放大时暴露出难以克服的重大 问题时, 就需要复审实验室工艺路线,修正其工艺过程。ii. 设备材质与型式的选择:开始中试放大时应考虑所需各种设备的材质和型 式,并 考查是否合适,尤其应注意接触腐蚀性物料的设备材质的选择。iii. 搅拌器型式与搅拌速度的考查:药物合成反应中的反应大多是非均相反应, 其反 应热效应较大。在实验室中由于物料体积较小,搅拌效率好,传热、传质的问 题 表现不明显 , 但是在中试放大时 , 由于搅拌效率的影响 , 传热 , 传质的问题就突 出 地暴露出来。因此,中试放大时必须根据物料性质和反应特点注意研究搅拌器 的型 式,考察搅拌速度对反应规律的影响,特别是在固-液非均相反应时,要选 择合乎反 应要求的搅拌器型式和适宜的搅拌速度。iv. 反应条件的进一步研究:实验室阶段获得的最佳反应条件不一定能符合中 试放大 要求。应该就其中的主要的影响因素,如放热反应中的加料速度,反应罐的 传热 面积与传热系数,以及制冷剂等因素进行深入的试验研

7、究,掌握它们在中试装 置 中的变化规律 , 以得到更合适的反应条件。v. 工艺流程与操作方法的确定:在中试放大阶段由于处理物料增加,因而又必 要考 虑使反应与后处理的操作方法如何适应工业生产的要求,特别要注意缩短工 序、 简化操作。vi. 原辅材料和中间体的质量控制:a. 原辅材料、中间体的物理性质和化工参数的测定。b. 原辅材料、中间体质量标准的制定。（二物料衡算物料衡算是化工计算中最基本,也是最重要的内容之一。它也是能量衡算的基 础。通 过物料衡算,可深入分析生产过程, 对生产全过程有定量了解, 就可以知道 原料消耗定额, 揭示物料利用情况;了解产品收率是否达到最佳数值,设备生产能力 还有多大潜力;各设 备生产能力是否匹配等。1、物料衡算的理论基础物料衡算是研究某一个体系内进、出物料及组成的变化,即物料平衡。所谓 体系就 是物料衡算的范围,可以是一个设备或多个设备,可以是一个单元操作或整 个化工过程。 物料衡算的理论基础为质量守恒定律:进入反应器的物料量-流出反 应器的物料量-反应器中的转化量=反应器中的积累量在化学反应系统中,物质的转化服从化学反应规律,可以根据化学反应方程式求

8、出物 质转化的定量关系。2、确定物料衡算的计算基准及每年设备操作时间i. 物料衡算的基准 :a. 以每批操作为基准,适用于间歇操作设备、标准或定型设备的物料衡算,化 学制药产品的生产间歇操作居多。b. 以单位时间为基准,适用于连续操作设备的物料衡算。c. 以每公斤产品为基准,以确定原辅材料的消耗定额。ii. 每年设备操作时间:车间每年设备正常开工生产的天数一般以 330 天计算, 其中 余下的 36 天作为车间检修时间。iii. 收集有关计算数据和物料衡算步骤a. 收集有关计算数据:反应物的配料比,原辅材料、半成品、成品及副产品等 的浓度、纯度或组成,车间总产率,阶段产率,转化率。b. 转化率:对某一组分来说,反应物所消耗的物料量与投入反应物料量之比简 称该组分的转化率。一般以百分率表示。c. 选择性:各种主、副产物中,主产物所占分率。例:甲氧苄氨嘧啶生产中由没食子酸经甲基化反应制备三甲氧苯甲酸工序,测得投料没食子酸（1 25.0kg ,未反应的没食子酸 2.0kg ,生成三甲氧苯甲酸（2 24.0kg ,求选择性和收率 . d. 车间总收率:车间总收率为各个工序收率的乘积。iv. 物

9、料计算的步骤a. 收集合计算所必需的基本数据。b. 列出化学反应方程式,包括主反应和副反应;根据给定条件画出流程简图。c. 选择物料计算的基准。d. 列出物料平衡表:输入与输出的物料平衡表;三废排量表;计算原辅材 料消耗定额（kg。（ 三生产工艺规程一个产品可以采用几种不同的生产工艺过程,但其中必有一种是在特定条件下 最为合 理、最为经济又最能保证产品重量的。生产工艺规程是指导生产的重要文 件,也是组织管 理生产的基本依据;更是工厂企业的核心机密。先进的生产工艺规 程是工程技术人员、岗 位工人和企业管理人员的集体创造,属于知识产权的范畴, 要积极组织申报专利,以保护 发明者和企业的合法利益。1、 生产工艺规程的主要作用:1. 生产工艺规程是组织工业生产的指导性文件,生产的计划、调度只有根据生 产工 艺规程安排,才能保持各个生产环节之间的相互协调,才能按计划完成任务。ii. 生产工艺规程也是生产准备工作的依据。iii. 生产工艺规程又是新建和扩建生产车间或工厂的基本技术条件。2、制订生产工艺规程的原始资料和基本内容i. 产品介绍:叙述产品规格、药理作用等,包括名称（商品名、化学名、英文名; 化学结构式,分子式、分子量;性状 （物化性质 ;质量标准及检验方法;用途;包 装 与贮存。ii. 化学反应过程:按化学合成或生物合成,分工序写出主反应、副反应、辅助 反应 （如催化剂的制备、副产物处理、回收套用等及其反应原理。还要包括反应终 点的控制方法和快速化验方法。iii. 生产工艺流程:以生产工艺过程中的化学反应为中心, 用图解形式把冷 却、 加热、 过滤、蒸馏、提取分离、中和、精制等物理化学过程加以描述。iv. 设备一览表:岗位名称,设备名称,规格,数量（容积、性能,材质,电机容 量 等。v. 设备流程和设备检修:设备流程图是用设备示意图的形式来表示生产过程中 各设 备的衔接关系。vi. 操作工时与生产周期:记叙各岗位中工序名称、操

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