质量研究工作的试验资料及文献资料概要

1、卡莫氟软胶囊（规格：50mg） （二）药学研究资料（资料项目10） 质量研究工作的试验资料及文献资料一、 质量研究样品来源1、卡莫氟软胶囊；规格: 50mg。批号理论产量（万粒）实际产量（万粒）06050110.950605020.930605030.89三批中试样品均在本公司符合GMP要求的车间生产制备。2、卡莫氟对照品：中国药品生物制品检定所，规格：50mg，批号：100352-200301。二、质量研究本品质量研究主要参照卡莫氟片质量标准（中国药典2005年版二部“卡莫氟片”）进行研究。1、性状 取本品三批检查，结果见表10-1。表10-1 外观性状检查结果批号060501060502060503性状内容物为微黄色乳状混悬液体内容物为微黄色乳状混悬液体内容物为微黄色乳状混悬液体结论：本品三批性状描述为：内容物为微黄色乳状混悬液。 2、鉴别 2.1鉴别（1）：取三氧化铬的饱和硫酸溶液约1ml，置小试管中，转动试管，溶液应能均匀涂于管壁，加本品内容物适量（约相当于卡莫氟10mg），微热，转动试管，溶液应不能再均匀涂于管壁，而类似油垢存在于管壁。 方法的建立：取本品三批内容物适量（约相

2、当于卡莫氟10mg），照上述方法依法操作，结果显相同现象；另取空白辅料适量，照上述方法依法操作，无此现象。2.2鉴别（2）：在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。方法的建立：取本品三批依含量测定项下方法制成供试品溶液，取卡莫氟对照品依含量测定项下方法制成对照品溶液，照高效液相色谱法（中国药典2005年版二部附录D）测定。另取空白辅料适量，制成空白辅料溶液，同法测定。结果表10-2。表10-2 高效液相色谱鉴别结果批号060501060502060503空白辅料保留时间与对照品保留时间一致无干扰结果表明，三批供试品的高效液相色谱主峰与对照品保留时间一致，且空白辅料不影响主药的鉴别。3、检查3.1溶出度 本品的溶出度测定方法参照卡莫氟片质量标准(中国药典2005年版二部),并进行了质量研究。3.1.1 溶出介质的选择 由于0.1mol/L 盐酸溶液接近胃液，卡莫氟在乙醇中微溶，采用含不同乙醇量的0.1mol/L盐酸溶液中(250ml)对卡莫氟(12.5mg)进行溶解观察，并稀释制成每1ml中含有10g的溶液分别测吸光度A。在吸光度保持稳定的

3、情况下，含醇量越低越能与生理状态相对应。结果表明：以含乙醇20%的0.1mol/L盐酸溶液作为溶出介质最佳。3.1.2 检测波长的确定 精密称取经五氧化二磷干燥器减压干燥至恒重的卡莫氟原料约25mg，以含乙醇20% 的0.1mol/L盐酸溶液溶解于250ml容量瓶中，精密吸取5ml置50ml容量瓶中，以0.1mol/L盐酸的溶液稀释至刻度，摇匀，此溶液在波长258nm处有最大吸收，空白溶液此处无吸收干扰。选用258nm 为测定波长。3.1.3 浓度与吸收的线性关系 精密称取干燥至恒重的卡莫氟原料25mg置250ml容量瓶中，加50ml乙醇溶解后加0.1mol/L盐酸溶液稀释至刻度摇匀。分别吸取1、2、3、4、5ml置25ml容量瓶中各加0.1mol/L盐酸溶液至刻度摇匀，于258nm 波长处测定吸光度A，求得回归方程为：A= 0.0453C -0.0029 (r= 0.9999)。图10-1 浓度与吸光度线性关系曲线图3.1.4 稳定性试验配制卡莫氟高低二浓度(5g/ml、10g/m1)溶液两组，室温放置，分别经0.5、l、2、4、8小时于258nm波长处测定吸光度，表明卡莫氟在含20

4、% 乙醇的0.1mol/L盐酸溶液中能保持稳定。3.1.5 回收率试验 精密称取干燥至恒重的卡莫氟约25mg，辅料约300mg于100ml容量瓶中加含20% 乙醇的0.1mol/L盐酸溶液适量，充分溶解后再加至刻度，摇匀，经0.45m滤膜过滤，取续滤液，分别取1ml置50ml和25ml容量瓶中，加0.1mol/L盐酸溶液稀释至刻度摇匀得5g/ml和10g/ml溶液。取卡莫氟原料25.0 mg同法制备于258nm波长处测定吸光度A。求得平均回收率为99.49% ，RSD 为0.33% 。3.1.6 溶出曲线试验 样品：卡莫氟软胶囊（批号：060501）；取经超声仪脱气处理含20%乙醇的0.lmol/l 盐酸液1000ml作溶出介质，采用RCZ一6B型溶出度仪，恒温至370.3 ，降下转篮，当样品与介质接触计时，转速100转/分，分别在5、l0、30、45、60、90分钟用针筒式微膜过滤器取样7ml(同时补充等量等温介质)，精密吸取5ml置25ml容量瓶中，加0.1mol/L盐酸溶液稀释至刻度摇匀，另取经五氧化二磷干燥至恒重的卡莫氟对照品适量，精密称定，加少量乙醇使溶解并用上述溶剂定量稀释

5、制成每1ml中含有8g的溶液。取上述两种溶液，于258nm 波长处测定吸光度A。测定结果并绘制溶出曲线图如下。图10-2 卡莫氟软胶囊溶出曲线图方法：取本品，照溶出度测定法（中国药典2005年版二部附录C第一法），以20%乙醇的0.lmol/L 盐酸液1000ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作。经60分钟时，取溶液适量滤过，精密量取续滤液5ml，置25ml量瓶中，用上述溶剂稀释至刻度，摇匀；另取经五氧化二磷干燥至恒重的卡莫氟对照品适量，精密称定，加少量乙醇使溶解并用上述溶剂定量稀释制成每1ml中含有8g的溶液。取上述两种溶液，照分光光度法（中国药典2005年版二部附录 A），在258nm的波长处分别测定吸光度，计算出每粒的溶出量。限度为标示量的70%，应符合规定。3.1.3溶出度检查测定结果取本品三批进行溶出度检查，依法测定，结果见表10-3。表10-3 溶出度检查结果批 号1(%)2(%)3(%)4(%)5(%)6(%)平均值%060501100.591.33100.7101.797.6799.5598.6060502101.098.8499.7897.4398.3798.1

6、498.906050399.3199.7896.7398.1498.37100.598.8本品三批溶出度检查结果均符合规定，本品处方及生产工艺是合适的。3.2崩解时限：取本品三批样品照（中国药典2005年版二部附录X A）崩解时限检查法依法测定。检查结果如表10-4。表10-4 崩解时限检查结果批 号060501060502060503崩解时间（min）151515试验结果表明，本品崩解时限基本一致，三批均符合质量标准。3.3装量差异取本品三批，依法检查（中国药典2005年版二部附录A），取本品20粒，分别精密称定重量后，倒出内容物，囊壳用乙醚洗净，置通风处挥尽乙醚，再分别精密称定囊壳重量，求出每粒内容物的装量与平均装量。结果见表10-5。表10-5 装量差异检查结果批号060501060502060503平均装量(g)0.66190.65440.6653装量差异符合规定符合规定符合规定 结论：装量差异均符合质量标准要求。3.4、微生物限度检查3.4.1卡莫氟软胶囊微生物限度检查方法学验证(1)供试品：卡莫氟软胶囊（060501、060502、060503）(2)菌种：枯草芽孢杆菌CM

7、CC(B)63 501、金黄色葡萄球菌CMCC(B)26 003、大肠埃希菌CMCC(B)44 102、白色念珠菌CMCC(B)98 001、黑曲霉菌CMCC(B)98 003(3)培养基：营养肉汤培养基、改良马丁培养基、营养琼脂培养基、玫瑰红钠培养基、胆盐乳糖培养基、MUG培养基(4)试验方法：1、按中国药典2005版二部“微生物限度检查法”中常规法和稀释法检验。2、细菌、霉菌及酵母菌计数按照中国药典2005版微生物限度检查法进行细菌、霉菌及酵母菌计数的方法学验证试验及菌落计数。(5)菌液制备：1、接种大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌和枯草芽孢杆菌的新鲜培养物至10ml营养肉汤培养基中，3537培养1824小时，取此培养液1ml加无菌氯化钠溶液9ml，采用10倍递增稀释法，稀释至10-510-7稀释级，使含菌数为50100cfu/ml。2、接种白色念珠菌的新鲜培养物至10ml改良马丁培养基中，2328培养1824小时，取此培养液1ml加无菌氯化钠溶液9ml，采用10倍递增稀释法，稀释至10-510-7稀释级，使含菌数为50100cfu/ml。3、接种黑霉菌的新鲜培养物至改良马丁琼脂斜面培养

8、基中，2328培养57天，加无菌氯化钠溶液35ml洗下霉菌孢子，吸出菌液，取菌液1ml加无菌氯化钠溶液9ml，采用10倍递增稀释法，稀释至10-4稀释级，使含菌数为50100cfu/ml。（6）供试液制备：取供试品5g，加至含溶化的（温度45）5g司盘80、3g单硬脂酸甘油酯、10g聚山梨酯80无菌混合物中，慢慢加入45pH7.0无菌氯化钠-蛋白胨缓冲液100ml,搅拌使供试品充分乳化，制成1：20的供试液。（7）验证方法1、菌液组分别取菌液1ml，采用平皿计数法，测定菌液中每1ml含活菌数，测定结果见表10-6。2、供试品对照组取供试液2ml，加入平皿中，立即倾注琼脂培养基，待凝固后，置规定温度培养25天观察结果。测定供试品本底菌数。测定结果见表10-7。3、试验组取供试液2ml，按供试品对照组同法操作，同时加入各试验菌50100cfu，置规定温度培养25天观察结果。测定结果见表10-8、表10-9。4、稀释剂对照组分别取各试验菌5001000cfu，加入pH7.0无菌氯化钠-蛋白胨缓冲液至10ml。分别取1ml按供试品对照组同法操作, 置规定温度培养25天观察结果。测定结果见表10-10、表10-11（8）试验结果：表10-6 菌液组菌落计数（cfu/ml）试验金黄色葡萄球菌枯草芽孢杆菌白色念珠菌黑曲霉菌大肠埃希菌194787310456286827211262平均90807210859表10-7 供试品对照组菌落计数（ cfu/g）样品细菌数霉菌及酵母菌数12平均12平均000000表10-8 试验组菌落计数（cfu）金黄色葡萄球菌枯草芽孢杆菌白色念珠菌黑曲霉菌大肠埃希菌1626658814827170507752平均6668537950表10-9 试验组回收率（%）金黄色葡萄球菌枯草芽孢杆菌白色念珠菌黑曲霉菌大肠埃希菌7385747385表10-10 稀释剂对照组菌落计数（cfu）金黄色葡萄球菌枯草芽孢杆菌白色念珠菌黑曲霉菌大肠埃希菌1757565864925965536845平均6770597747表10-11 稀释剂对照组回收率（%）金黄

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