1、第五章细胞因子第一节细胞因子总论一、细胞因子的基本概念细胞因子（cytokine,CK）是指由活化免疫细胞或非免疫细胞（如骨髓或胸腺中的基质细胞，血管内皮细胞、成纤维细胞等）合成分泌的能调节细胞生理功能、介导炎症反应、参与免疫应答和组织修复等多种生物学效应的小分子多肽，是除免疫球蛋白和补体之外的又一类分泌型免疫分子。二、细胞因子的分类和名称根据来源，最初Dumonde（1968）将细胞因子分为淋巴因子和单核因子两类。1、淋巴因子（lymphokine,LK）是指由活化淋巴细胞产生的能调节白细胞和其他免疫细胞增生分化，产生免疫效应或引起炎症反应的生物活性介质。目前已知，IL2、3、4、5、6、9、10、11、12、13，TNF和IFN等均为淋巴因子。2、单核因子（monoline,MK）是指由单核吞噬细胞产生的能诱导淋巴细胞和其他免疫细胞活化、增生、分化、产生免疫效应和引起炎症反应的生物活性介质。主要包括IL1、8，TNF和IFN等。（ 根据功能，目前可将细胞因子粗略分为白细胞介素interleukin,IL）、干扰素（interferon,IFN）、集落刺激因子（colonystimu
2、lnting-factor,CSF）、肿瘤坏死因子（tumornecrosisfactor,TNF）和生长因子（growth-factor,CF）五大类。三、细胞因子受体细胞因子只有通过与靶细胞表面相应受体结合才能发挥生物学效应。细胞因子受体与其爷膜表面受体一样，均由三个部分即膜外区（细胞因子结合区）、跨膜区（富含疏水性氨革酸区域）和胞质区（信号传导区）组成。细胞因子受体根据胞外区氨革酸序列的同源性和结构特征，可分为四种类型。1、免疫球蛋白超家族该家族成员胞膜外部分均具有一个或数个免疫球蛋白（Ig）样的分子构型，每个Ig样功能区由100个左右1的氨革酸组成。IL1、6、12受体和MCSF受体属于这一家族。2、造血细胞因子受体超家族该家族成员胞膜外同源区近N端有4个高度保守的半胱氨酸残基，同源区靠近细胞膜处有一个色氨酸丝氨酸X色氨酸丝氨酸功能区。大部分细胞因子受体如IL2、3、4、5、7、9、GCSF，GMCSF等受体均属这一家族。干扰素受体（IFNR）也属该家族成员，但其胞膜外同源区近N端只含有两个保守的半胱氨酸残基。3、神经生长因子受体超家族该家族成员胞膜外均有3或4个由约40个氨基
3、酸组成的富含半胱氨酸残基的区域。属该家族成员者除神经生长因子受体（nervegrowthfactorre-ceptlr,NGFR）外，还有肿瘤坏死因子受体（TNFR）。4、趋化因子受体趋化因子受体属G蛋白偶联受体家族。IL8受体属该家族成员。大多数细胞因子受体是由两个或两个以上亚单位组成的异二聚体或多聚体分子，通常包括一个能与特异性配体结合的链和一个参与信号传导的链。在众多细胞因子中，某些细胞因子的作用十分相拟，如：IL3、IL5、GMCSF都可作用于造血系统，促进造血干细胞和定向造血干细胞增生；IL2、4、7、9等均有刺激T、B细胞增生的作用。这种细胞因子功能的重叠性，通过对相应受体的研究已经得到初步解释，即上述细胞因子受体均具有一条相同的肽链，因此有可能识别相同的配体或使用共同的信号传导途径，从而产生相同或类似的生物学效应。四、细胞因子的共同特性1、细胞因子的理化特性和分泌特点（1）绝大多数细胞因子均为低相对分子质量（小于59872即60000dalton）的分泌型糖蛋白。多数对单体形式存在，只有少数细胞因子如IL10、IL12、MCSF等以双体形式存在，TNF呈三聚体。（2）细胞
4、因子能常以旁分泌（paracrine）或自分泌（autocrine）方式作用于邻爱细胞或细胞因子产生的细胞本身。在生理状态下，绝大多数细胞因子只在产生的局部起作用，少数细胞因子如TGF、IL1和MCSF也可通过内分泌（endocrine）的方式作用于远处细胞。2、细胞因子的来源和产生特点2（1）细胞因子的产生具有多源性，体内多种细胞都可生成，归纳起来主要有三类：活化的免疫细胞，主要包括T细胞、B细胞、NK细胞、单核吞噬细胞、粒细胞、肥大细胞等；基质细胞，主要包括血管内皮细胞、成纤维细胞、上皮细胞和中枢神经系统的小胶质（小胶质细胞）；某些肿瘤细胞，如骨髓瘤细胞、宫颈癌细胞株和白血病细胞系等。（2）细胞因子的产生具有多向性，即接受某种抗原或有丝分裂原刺激后，一种细胞可分泌多种细胞因子，而几种不同类型的细胞也可产生一种或几种相同的细胞因子。3、细胞因子的作用特点（1）细胞因子通常以非特异方式发挥作用，即细胞因子对靶细胞作用无抗原特异性，也不受MHC限制。（2）细胞因子与相应受体结合具有很高的亲和力，只需极少量（pmol/L）就能产生明显生物学效应，即具有高效性。（3）一种细胞因子可对多种靶细
5、胞作用，产生多种生物学效应，即具有多效性。（4）几种不同的细胞因子可对同一种靶细胞作用。产生相同或相似的生物学效应，即具有重叠性。（5）细胞因子的作用不是孤立存在的，它们之间可通过合成分泌的相互调节、受体表达的相互控制、生物学效应的相互影响而组成细胞因子网络（cytokinenerwork）。主要表现为以下几个方面：一种细胞因子可诱导或抑制另外一些细胞因子的产生；某些细胞因子可调节自身或鞭他细胞因子受体在细胞表面的表达；某些细胞因子之间可产生协同效应（synergyeffect）、相加效应（additiveeffect）或拮抗作用（antagonism）。（6）细胞因子的作用具有两面性：在生理条件下可发挥免疫调节、促进造血功能和抗感染、抗肿瘤等对机体有利的作用；在某些特定条件下，又具有介导强烈炎症反应和诱导自身免疫性疾病、肿瘤、血液系统疾病和肾病发生等对机体有害的病理学作用。五、细胞因子的主要生物学作用细胞因子具有非常广泛的生物学作用，简要介绍如下。1、抗感染和抗肿瘤作用某些细胞因子作为免疫效应分子可通过直接对组织细胞或瘤细胞作用，产生抗感染和抗肿瘤效应。如IFN可作用于正常组织细胞，
6、使之产生抗病毒蛋白，从而抑制病毒在细胞3内的复制，起到防止病毒感染和扩散的作用。TNF也可发挥干扰素样的抗病毒作用，同时具有直接抑瘤和杀瘤作用。有些细胞因子则可通激活效应细胞而发挥作用，如IL2、IL12、TNF和IFN等细胞因子单独或联合使用可增强NK细胞、LAK细胞、TC细胞和巨噬细胞的杀瘤活性或对胞内寄生微生物的杀伤清除作用。2、免疫调节作用大多数细胞因子如IL1、2、5、6、7、12等具有上调免疫功能的作用。它们可促进派进T、B淋巴细胞活化、增生、分化，进而合成分泌抗体和/或形成致敏（效应）淋巴细胞，产生体液和/或细胞免疫效应。有些细胞因子如转化生长因子（transforminggrowthfactor-,TGF-）、IL4、IL10和IL13等具有下调免疫功能的作用。其中TGF为典型的免疫抑制因子，它可抑制各种正常细胞如造血干细胞、T细胞、B细胞、上皮细胞和内皮细胞的生长，并可抑制巨噬细胞和NK细胞的吞噬和杀伤活性。IL-4和IL-10则可通过抑制巨噬细胞活化和抑制TH1细胞产生IFN-、IL-2和TNF-等细胞因子的作用，使机体细胞免疫功能下降。3、刺激造血细胞增生分化有些
7、细胞因子可刺激造血干细胞或不同发育分化阶段的造血细胞增生分化。目前的研究表明，干细胞因子（stemcellfactor,SCF）和IL-3可刺激早期造血干细胞增生分化，GM-CSF可刺激晚期髓系干细胞即粒系干细胞、单核系干细胞和红系干细胞等造血细胞增生分化，G-CSF和M-CSF分别对粒系干细胞和单核系干细胞起作用，红细胞生成素（EPO）对红系干细胞起作用，IL-6和IL-11对巨核系干细胞起作用，而IL-7则淋巴系血细胞即前B细胞和前T细胞起作用。4、参与和调节炎症反应炎症状是机体以地外来刺激产生的一种复杂的病理反应过程，主要表现为局部的红肿热痛，病理检查可发现感染局部有大量炎性细胞浸润和组织坏死。研究表明，某些细胞因子可直接参与和促进炎症状反应的发生。如IL-1、IL-8和TNF-等具有趋化作用，可吸引单核吞噬细胞、中性粒细胞等炎性细胞聚集于炎症状部位，并可诱导这些炎性细胞、血管内皮细胞和成纤维细胞活化，释放前列腺素、溶酶体酶和过氧化氢类物质等炎症介质，引起或加重炎症反应。此外，IL-1还可直接作用于下丘脑发热中枢，引起发热，并刺激肝细胞分泌急性期蛋白（如C反应蛋白），从而表现出急
8、性炎症状的特征。下调细胞免疫功能的细胞因子如TGF-、IL-4、IL-104和IL-13等具有抑制炎症状反应的作用。第二节细胞因子各论一、白细胞介素白细胞介素（interleukin,IL）是一组由淋巴细胞、单核吞噬细胞和其他非免疫细胞产生的能介导白细胞和其他细胞间相互作用的细胞因子。其主要作用是调节细胞生长分化、参与免疫应答和介导炎症反应。凡命名为白细胞介素的细胞因子其cDNA基因克隆和表达均已成功，即为可以纯化、成分单一的细胞因子。从1979年在第二届淋巴因子因际会议上白细胞介素（IL）正式命名到现在，已报导的白细胞介素有18种之多，以阿拉伯数字排序，即IL-1、IL-2、IL-3IL-18，简要介绍如下。1、白细胞介素-1（IL-1）相对分子质量约1767（175000dalton），主要由活化的单核吞噬细胞产生，其他细胞如树突细胞、成纤维细胞和血管内皮细胞等也可产生。IL-1分为IL-1和IL-1两种类型，两者结构上有30%的同源性，可结合于同一受体，因而有类似的生物学活性。IL-1可在其产生的局部对靶细胞发挥作用，也可进入血流而引起内分泌性（endocrins）的全身反应。其
9、主要的生物学活性是：促进T、B细胞活化；在其他细胞因子如IL-2、4、5、6等协同作用下，促进活化T、B细胞增生和分化。刺激造血干细胞产生干细胞因子（SCF），诱导造血干细胞增生分化；协同集落刺激因子（colonystimulatingfactor,CSF），促进造血细胞增生和分化。与IL-2或IFN协同作用，可增强NK细胞的杀伤活性。致热泪盈眶和介导炎症反应：刺激下丘脑体温调节中枢，引起发热；诱导血管内皮细胞活化，表达黏附分了，促进单核和中性粒细胞对血管内皮细胞黏附，进而穿过血管壁到达感染部位，发挥吞噬抗感染作用；直接刺激吞噬细胞和其他多种细胞释放炎性介质（如前列腺素等）或炎性蛋白（如急性期蛋白等），引起炎症反应。2、白细胞介素-2（IL-2）相对分子质量1397016964（1400017000dalton），主要由活化的TH细胞产生。IL-2不进入血流，而是以旁分泌（paracrine）或自分泌（autocrine）方式作用于局部邻近的靶细胞。IL-2的作用具有沿种系谱向上有约束性，向下无约束性的特点，如人IL-2可促进小鼠T细胞增生，而小鼠IL-2对人类T5细胞不起作用。其主要的生物学活性是：诱导活化T、B细胞增生分化，产生细胞因子或免疫球蛋白；增强NK细胞和LAK细胞对肿瘤细胞或病毒感染细胞的杀伤活性，并使之产生IFN-和TNF-等细胞因子参与免疫调节；激活单核吞噬细胞，使之分泌功能和吞噬杀伤能力显著增强。3、白细胞介素-3（IL-3）又称多能集落刺激因子（multi-colonystimulatingfactor,multi-CSF），是一种相对分子质量为14968（15000dalton）的糖蛋白。主要由活化的T细胞产生，胞腺上皮细胞和活化的肥大细胞也可产生。其主要的生物学活性是：刺激多能造血干细胞增生和
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