不明原因发热概述

1、临床医生通常将初步评估无法确定病因的发热性疾病称为不明原因发热 （fever of unknown origin, FUO），有时也称为无定位体征的发热（fever without localizing signs）。但这种说法并不 准确。大多数发热性疾病在做出诊断前已痊愈或因出现显著特征而得到诊断。FUO是指经过 详细评估和诊断性试验仍无法确定病因的持续时间较长的发热性疾病。在过去几十年里，已发表了大量采用上述FUO定义的大型病例系列研究；这些研究有助于 认识FUO患者，还有助于理解FUO随时间和新型诊断技术而变化的情况。本文将总结FUO的定义、特殊患者人群以及成人FUO的诊断方法。关于引起FUO的常见和 不常见疾病以及对FUO儿童的概述，具体讨论参见其他专题。（参见成人不明原因发热的病 因”和“儿童不明原因发热的评估”）定义根据对100例患者进行的前瞻性分析，Petersdorf和Beeson于1961年提出FUO的定义，该 定义长期被视作临床标准1：多次测量体温均超过38.3C 发热至少持续 3 周住院检查1周后仍不能明确诊断该定义已用于比较和对比不同年代、不同地域和特殊患者人群

2、中的FUO （表 1A-B）1-10。有人建议对该定义进行改进，包括取消对住院评估的要求，因为门诊评估越来越完善11。 也有人提出扩展该定义，纳入发热持续时间可能不长的医疗保健相关性发热、中性粒细胞减 少性发热和 HIV 相关性发热12,13。确定患者存在 FUO 如上所述，发热程度和持续时间不是界定 FUO 的唯一标准。在做出 FUO的结论前，应该已经完成以下评估但仍不能发现病因：病史 体格检查全血细胞计数，包括分类计数和血小板计数血培养（在不同部位至少间隔数小时分别采血3套；若需使用抗生素，所有血培养标本都应 在使用抗生素之前采集）常规血液生化检查，包括肝酶和胆红素 如果肝功能检查结果异常，则进行甲型、乙型和丙型肝炎血清学检查尿液分析，包括显微镜检查和尿液培养 胸片检查如有症状或体征指向某个特定器官系统的病变，应进行进一步化验、影像学检查和/或活检。病因学引起大部分“经典FUO病例的疾病大体分为三类，且历经数十年无改变。这些疾病种类是：感染恶性肿瘤系统性风湿病（如，血管炎和类风湿关节炎）常见和不常见的FUO病因详见其他专题（表1A和表1B和表2）。（参见成人不明原因发热 的病因”）

3、流行病学随时间推移的变化 科学技术的进步极大改善并推动了 FUO 的鉴别诊断和治疗 （表 1A-B）1-9。未确诊的FUO所占比例在20世纪30年代超过75%, 20世纪50年代下降到不足10%。从 那以后，未确诊FUO的比例却稳步上升（图1）4,7,14-16。早期FUO病例系列研究几乎未纳入系统性风湿病，识别这些疾病的特征得益于细致的临床 检查和免疫学的发展。由于放射影像学检查（特别是CT）可以较早诊断肺外结核、实体瘤和腹腔脓肿，如今这些疾 病引起的FUO较少见。影像学检查和经皮引导下活检已替代剖腹探查术成为诊断性检查。感染性心内膜炎曾是FUO的常见病因，但随着微生物分离技术的进步，现已不太常见。当 今时代，如果最终在 FUO 患者中诊断出心内膜炎，更可能是培养阴性或缘于难分离的微生 物，例如五日热巴通体（Bartonella quintana）。（参见菌血症：血培养和其他诊断工具”）真正的FUO并不多见。一项荷兰研究说明了这一点，该研究结果显示：在2003年12月至 2005年7月间，在一家有950张床位的教学转诊医院和共有2800张床位的5家社区医院中 仅确诊了 73例FUO患

4、者9。研究者排除了免疫功能低下的患者，如AIDS、低丙球蛋白血症、 粒细胞减少患者以及接受糖皮质激素治疗者。该研究发现病因分布如下：系统性风湿病（如，血管炎、系统性红斑狼疮和风湿性多肌痛）-22%感染16% 恶性肿瘤-7%其他-4%未确诊-51%通过基因扩增方法进行微生物学诊断的进步，以及系统性风湿病发病机制的阐明，都将继续 改变 FUO 的病因分布。临床实践的进步并不总是有助于 FUO 的诊断。例如，频繁经验性使用抗生素治疗会延误一 些隐匿性脓肿和感染的诊断，还会增加药物热。以下因素均改变了所遇感染的类型：积极的 免疫抑制方案、可能致过敏药物的使用增多、长时间入住ICU,以及医院内常驻菌群中多重 耐药微生物增加。地域 在资源匮乏的国家,长时间发热的感染性病因包括结核、伤寒、阿米巴肝脓肿和AIDS。旅行的便利性致使一些地方性疾病可能被带入美国和其他发达国家，而这些国家的临 床医生可能并不熟悉这些疾病,例如疟疾、布鲁氏菌病、黑热病、丝虫病、血吸虫病、非洲 蜱咬热、回归热、 Q 热、登革病毒感染、基孔肯雅病毒感染、寨卡病毒感染或拉沙热17,18。 （参见“归国旅行者发热的评估”）美国一些人

5、兽共患病的典型地理分布也在演变，其原因是环境发生改变，例如人类入侵从前 无人居住的地区以及全球变暖。在新的生态位中，一些人兽共患病可能表现为FUO,例如巴 贝虫病、埃立克体病、无形体病和莱姆病。从国外感染的疾病可能有长达数月的潜伏期；一些感染的潜伏期可达数年，因此可能距旅行 很长时间后才表现为发热。一些旅行者也可能感染当地居民因已存在免疫力而不易感染的致 病菌19。虽然从国外传入的疾病很多，但是FUO病例系列中最常见的感染在最近一个世纪内并未发 生变化，仍为伤寒、结核病、阿米巴脓肿和疟疾。FUO更多是由常见疾病的不典型表现导致， 而非罕见疾病引起。患者亚群一FUO病因中不同疾病的情况取决于所研究人群的特征。年龄一不同年龄人群的FUO病因有很大不同。例如，一项纳入100例FUO患儿的病例系 列研究发现，1/3的病例为自限性不明病毒感染综合征20。然而，一项纳入65岁以上FUO 患者的回顾性研究发现，多系统疾病占病例总数的 31%，包括结节病和系统性风湿病，后者 包括风湿性多肌痛、巨细胞动脉炎和其他血管炎5。在此报告中，感染性疾病占到病例总 数的 25%，肿瘤占 12%。AIDS 一 HI

6、V感染者的FUO病因反映了其免疫抑制程度，最佳评估方式是CD4细胞计数和病 毒载量测定21。一项病例系列研究纳入了 HIV感染者发生的79次FUO,其CD4细胞计数 范围为0-790/，中位数为40/；该研究发现，79%为感染导致的发热，8%为恶性肿瘤导 致,只有9%无明确诊断6 。超过1/2 的发热是由分枝杆菌感染引起,其中2/3为非典型分枝 杆菌感染，最常见的是鸟分枝杆菌复合体（Mycobacterium avium complex, MAC感染。恶性肿 瘤中仅淋巴瘤高发，特别是非霍奇金淋巴瘤。散播性Kaposi肉瘤相对罕见。另一项纳入59 例HIV感染者的研究也发现了相似的病因分布情况22。与在未感染 HIV 的 FUO 患者中一样，常见病因受到研究所在国家的影响。例如，一项在西 班牙开展的研究纳入了 137例HIV感染者，这些患者发热至少持续10日且入院1周后仍未 能确诊，研究者对其进行了骨髓活检23。最常见的3种诊断为分枝杆菌感染18例为结核 分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis）感染、14例为MAC感染、非霍奇金淋巴瘤和内脏利 什曼病。（参见HIV

7、感染者的发热与皮疹”）中性粒细胞减少 来源不明的中性粒细胞减少相关发热多与菌血症有关。在急性期过后（7 日后），真菌感染取代细菌感染成为主要病因12。该人群发生的 FUO 特别复杂，因为这类患者存在本身可导致发热的严重基础疾病。此外， 患者通常正在使用多种药物（包括抗生素）、正在接受血制品、存在不同程度的免疫抑制，移 植受者还可能出现了同种异体移植物排斥反应。 （参见“中性粒细胞减少性发热综合征的概 述”）即使原因不明，发热通常也可随中性粒细胞计数的恢复而减轻。患者的中性粒细胞减少恢复 正常之后，如果发热仍然持续或体温复升，应该高度怀疑肝脾假丝酵母菌病12。 （参见“慢 性播散性假丝酵母菌病（肝脾假丝酵母菌病）”）诊断方法对 FUO 患者最关键的评估内容是仔细询问病史和频繁地重复评估。寻找常见疾病的不常见 表现并进行详细的体格检查很重要。病史和体格检查 与实验室检查一样，对于 FUO 患者，通过病史和体格检查可能能够发 现有价值的诊断线索。诊断是一个鉴别过程，因为临床医生必须确定需要收集哪些数据，以 及需要追踪哪些线索。前文提到的纳入73例患者的荷兰病例系列研究发现，通过仔细的病 史询

8、问和体格检查可以在每例患者中平均发现10.5个可能的诊断线索，而通过实验室检查 则可在每例患者中平均发现3个可能的线索9。这些线索中的81%具有误导性。完整的病史采集应包括以下信息：旅行史动物接触史（例如宠物、职业性接触、在农场生活）免疫抑制情况（明确其程度）药物和毒物使用史，包括使用抗微生物药物定位症状仔细询问病史可能发现细微的异常。例如，行为或认知的细微改变符合肉芽肿性脑膜炎；颌 跛行符合巨细胞动脉炎；牙齿对寒冷刺激敏感或牙龈压痛符合牙脓肿；夜尿符合前列腺炎。 对于疑难病例，多次回顾病史可能获得新的诊断线索。未发现用发热程度、热型曲线的特点、表面的中毒症状以及对退热剂的反应指导FUO的诊 断有足够的特异性24。老年患者的发热可能较轻，使用类固醇和非甾体类抗炎药也可减轻 发热。但热型曲线的进程可能有助于判断疾病是在恶化还是好转。诊断性试验一多种诊断性检查可能有助于FUO的诊断。除了评估是否存在FUO外（参见上 文确定患者存在FUO）,我们推荐进行至少以下诊断性检查：红细胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate, ESR或 C 反应蛋白（C-reactiv

9、e protein, CRP）血清乳酸脱氢酶结核菌素皮肤试验或Y-干扰素释放试验（参见“Y-干扰素释放试验诊断成人潜伏结核感染（结 核病筛查）”）对高危患者进行HIV免疫测定和HIV病毒载量检测（参见急性和早期HIV感染：临床表现 和诊断”,关于诊断一节）在未使用抗生素的情况下,在至少数小时内,从不同部位采集3 套血样进行常规血培养（如果尚未进行）类风湿因子肌酸磷酸激酶对儿童和年轻成人进行嗜异性凝集试验抗核抗体血清蛋白电泳腹部CT检查胸部CT检查检测的效能 对于大多数这些检查来说,假阳性率与获得有用结果的几率接近。假阳性结 果会导致不必要的检查。这在上文提及的2003年12月到2005年7月间在荷兰进行的病例 系列研究（n=73）中得到了说明9：胸片检查-73例患者接受该检查：结果对6例有帮助，8例为假阳性（分别为8%和11%） 胸部CT检查-46例患者接受该检查：结果对9例有帮助，8例为假阳性（分别为20%和17%）腹部CT检查-60例患者接受该检查：结果对12例有帮助，17例为假阳性（分别为20%和 28%） PET检查-70例患者接受该检查：结果对23例有帮助，10例为假阳性（分别为33%和14%）急性期反应物一虽然ESR和CRP检测缺乏特异性,但多数临床医生还是支持进行这些检测。 一项研究评估了 ESR升高超过100mm/h的263例FUO患者：58%的患者有恶性肿瘤，其中 淋巴瘤、骨髓瘤或者转移性结肠癌或转移性乳腺癌最常见；25%的患者有感染性疾病（如心内 膜炎）或系统性风湿病（如，类风湿关节炎或巨细胞动脉炎）25。检测ESR的最大用处似乎是确定FUO的严重基础病因，但在无感染或恶性肿瘤的情况下， 药物超敏反应、血栓性

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