第三节第相地生物转化
19页1、word第三章化学结构与药物代(Chemical Structure and Metabolism)第三节第相的生物转化(Phase Biotransformation)药物的第相生物转化是指体各种酶对药物分子进展的官能团化反响,主要发生在药物分子的官能团上,或分子结构中活性较高、位阻较小的部位,包括引入新的官能团与改变原有的官能团。本节讲授的主要容包括氧化反响、复原反响、脱卤素反响和水解反响。一、氧化反响药物代中的氧化反响包括失去电子、氧化反响、脱氢反响等,是在CYP450酶系、单加氧酶、过氧化酶等酶的催化下进展的反响。在药物代中的氧化反响中,我们主要介绍芳环与碳碳不饱和键的氧化、饱和碳原子的氧化、含氮化合物的氧化、含氧化合物的氧化、含硫化合物的氧化、醇和醛的氧化六个方面的容。(一)芳环与碳碳不饱和键的氧化1含芳环药物氧化代的特点含芳环药物的氧化代主要是在CYP450酶系催化下进展的。芳香化合物在酶的催化下首先被氧化成环氧化合物,由于环氧化合物比拟活泼,在质子的催化下会发生重排生成酚,或被环氧化物酶水解生成二羟基化合物。生成的环氧化合物还会在谷胱甘肽S转移酶的作用下和谷胱甘肽生成硫醚
2、;促进代产物的排泄。环氧化合物假如和体生物大分子如DNA、RNA中的亲核基团反响生成共价键的结合物,就会使生物大分子失去活性而产生毒性。含芳环药物的氧化代以生成酚的代产物为主,一般遵照芳环亲电取代反响的原理,供电子取代基能使反响容易进展,生成酚羟基的位置在取代基的对位或邻位;吸电子取代基如此削弱反响的进展程度,生成酚羟基的位置在取代基的间位。如芳环上含有强吸电子取代基,如可乐定(Clonidine,34)和丙磺舒(Probenecid,35),如此不发生芳环的氧化代。和一般芳环的取代反响一样,芳环的氧化代部位也受到立体位阻的影响,通常发生在立体位阻较小的部位。如苯妥英(Phenytoin,31)和保泰松(Phenylbutazone,32)在体经代后生成羟基化合物。保泰松在体氧化代后生成的代产物是羟基保泰松(Oxyphenbutazone,33),它的抗炎作用比保泰松强而毒副作用比保泰松低,这是药物经代后活化的例子。如果药物分子中含有二个芳环时,一般只有一个芳环发生氧化代。如(31)和(32),假如二个芳环上取代基不同时,一般的是电子云较丰富的芳环易被氧化。如抗精神病药氯丙嗪(Chlo
3、rpromazine,36)易氧化生成7-羟基化合物(37),而含氯原子的苯环如此不易被氧化。萘环和卤代苯的环氧化合物较为稳定,较多地形成1,3二氢二醇与谷胱甘肽的结合物。多核芳烃如苯并芘(38)在氧化代过程中生成的环氧化合物(39)极易和DNA、RNA与蛋白质中的亲核基团共价结合,产生强致癌毒性,这是苯并芘致癌的原因。2含烯烃和炔烃药物的代由于烯烃化合物比芳香烃的键活性较大,因此烯烃化合物也会被代生成环氧化合物。这些环氧化合物比拟稳定,常常可以被别离出与确定其性质。例如抗癫痫药物卡马西平(Carba-mazepine,310)在体代生成10,11环氧化合物(311),是卡马西平产生抗癫痫作用的活性成分。该环氧化合物会经进一步代,被环氧化物酶立体选择性地水解产生10S,11S-二羟基化合物312,并随尿液排出体外。烯烃类药物经代生成环氧化合物后,可以被转化为二羟基化合物,或将体生物大分子如蛋白质、核酸等烷基化而产生毒性,导致组织坏死和致癌作用。例如黄曲霉素B1(Aflatoxin,313)经代后生成环氧化合物(314),该环氧化合物会进一步与DNA作用生成共价键化合物(315),是该化
4、合物致癌的分子机理。炔烃类反响活性比烯烃大,被酶催化氧化速度也比烯烃快。根据酶进攻炔键碳原子的不同,生成的产物也不同。假如酶和氧连接在炔键的碳原子是端基碳原子,如此随后发生氢原子的迁移,形成烯酮中间体,该烯酮可能被水解生成羧酸,也可能和蛋白质进展亲核性烷基化反响;假如酶和氧连接在非端基炔键碳原子上,如此炔烃化合物和酶中卟啉上的吡咯氮原子发生N烷基化反响。这种反响使酶不可逆的去活化。如甾体化合物炔雌醇就会发生这类酶去活化反响。(二)饱和碳原子的氧化1含脂环和非脂环结构药物的氧化烷烃类药物经CYP450酶系氧化后先生成含自由基的中间体(316),再经转化生成羟基化合物,酶在催化时具有区域选择性,这种选择性取决于被氧化碳原子附近的取代情况。生成的含自由基中间体也会在CYP450酶系作用下,发生电子转移,最后脱氢生成烯烃化合物。目前对CYP450在什么情况下生成羟基化合物还是脱氢生成双健尚不清楚,但生成羟基化合物的情况较为优先。长碳链的烷烃常在碳链末端甲基上氧化生成羟基,羟基化合物可被脱氢酶进一步氧化生成羧基称为氧化;氧化还会发生在碳链末端倒数第二位碳原子上,称1氧化。如抗癫痫药丙戊酸钠(So
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