胃癌化疗方案及策略进展

1、胃癌化疗方案及策略进展【关键词】胃癌；化疗；策略；演进胃癌是最常见的恶性肿瘤之一，其预后较差。手术完全切除仍是 根治胃癌的最主要手段。但是胃癌术后复发率高达50%70%, 5年生 存率只有20%50%,故人们一直在寻求手术以外治疗胃癌的方法以改 善胃癌患者的预后。自20世纪60年代以来，化疗开始应用于胃癌， 此后化疗药物及方案“此起彼伏”，然而胃癌术后辅助化疗至今仍不能 令人满意。新药和新治疗策略的出现使化疗在胃癌中的应用出现新的 契机。1胃癌化疗的演进1.1胃癌化疗早期进展胃癌化疗开始于20世纪60年代，5 Fu的研究最彻底，但单 药应用效果并不满意，总反应率最高达到21%1。70年代联合化疗 开始出现，其中FAM （氟脲嘧啶、阿霉素、丝裂霉素C）方案应用较 为广泛。然而随机对照研究显示FAM、FA （5 Fu、阿霉素）、单药5 Fu治疗胃癌三者的反应率和生存期却无明显差别2Wils等3 发现FAMTX （氟脲嘧啶、阿霉素、环磷酰胺）的反应率和中位生存期 均优于FAMO FAMTX在欧美曾一时作为化疗的标准方案。80年代四氢叶酸钙可增强5 Fu的细胞毒性作用得到了肯定， 使反应率达到

2、33%44%,以生化调节理念为基础的化疗方案研究逐步 开始。顺铂和鬼臼类药物的引用，使诸多联合化疗方案问世，如FUP（氟 脲嘧啶、顺铂）、ELF （足叶乙甙、亚叶酸钙、氟脲嘧啶）等。90年代PELF （顺铂、表阿霉素、亚叶酸钙、氟脲嘧啶静脉输注） 和ECF （表阿霉素、顺铂、静脉持续滴注氟脲嘧啶）为主的化疗方案 兴起。和FAMTX相比，PELF能明显增加反应率，但对总生存期无明显 延长。而ECF治疗胃癌的反应率和中位生存期均有提高，分别是46% 和8.7个月4。西班牙胃肠肿瘤治疗组（TTD）的一项II期临床试验 发现单药5 Fu大剂量持续静脉滴注治疗胃癌反应率可达18%，加用 顺铂可使反应率达到44%，再联合应用表阿霉素并不增加反应率，而 胃肠道和血液毒性却明显增加。就目前的III期临床试验结果而言，与最佳支持治疗比较，化疗更 有效；与单一药物化疗比较，联合化疗疗效更好；联合化疗中ECF是 目前胃癌化疗最有效的方案之一。1.2胃癌化疗新药进展近年来一些新药陆续进入临床，如紫杉醇、多西紫杉醇、氟脲嘧 啶口服制剂、伊立替康以及奥沙利铂等。新一代化疗药物单药或联合 治疗胃癌，显示出较好的抗瘤

3、活性。紫杉烷（taxanes）：主要通过在癌细胞分裂时与微管蛋白结合， 使微管稳定与聚合，阻断有丝分裂，抑制肿瘤生长。包括紫杉醇 （paclitaxel）和多西紫杉醇（docetaxel）。单药治疗总反应率在 17%29%。Kornek等5联合应用紫杉醇和顺铂治疗胃癌的反应率 为44%，中位生存期为11.2个月。Kollmannsberger等6报道紫杉 醇联合应用顺铂和静脉持续滴注5Fu反应率可达51%，中位生存期达14个月。Ajani JA等在III期临床试验（V325）中将460例有远处 转移无法切除的胃癌（MGC）随机分成CF （顺铂、5 Fu）和DCF （顺 铂、5 Fu、多西紫杉醇）组进行化疗，并于2005年ASCO会议上公 布了最终结果，DCF化疗组的疾病进展时间明显延长（DCF5.6个月， CF3. 7 个月，P=0.0004），反应率增加（DCF37%，CF25%，P=0.0106）， 总生存期延长（危险率下降23%，P=0.00201），二者的毒副作用无明 显差别，认为DCF可以作为MGC的一线方案。德国的ThussPatiencePC等7对90例进展期胃癌患者随机

4、应用DF （多西紫杉醇75mg/m2, d1，5 Fu 200 mg/m2，d121 ）和ECF化疗，主要的不良反应是消 化道症状和中性粒细胞减少，但均可耐受。DF组和ECF组的反应率分 别是37.8%和35.6%，中位生存期分别是9.5个月和9.7个月。DF应 用安全，避免顺铂的应用而达到了与ECF相似的治疗效果。口服氟脲嘧啶新药：口服化疗的优点是可免除静脉滴注或深静脉 置管及携带输液泵带来的不便。卡培他滨（CAPE， Capecitabine， Xeloda，希罗达）属5Fu前体，口服后在肝内经羧酸酯酶生成5,脱氧氟胞苷（5，DFCR），再经胞苷脱氨酶作用产生5， 脱氧氟脲苷（5，DFUR），在肿瘤组织中高量的胸苷磷酸化酶（TP）作用下产生5 Fu。其单药反应率可达19.4%8。韩国的一项II期临床试 验9评估了联合应用多西紫杉醇和卡培他滨的化疗疗效和安全性。 32例转移或复发的胃癌患者参与了此项研究，患者在第1天应用多西 紫杉醇（75mg/m2），第114大口服卡培他滨（1 000mg/m2，2次/ 日）每3周为一疗程。患者的总反应率为43.8% （95% CI： 0.256 0

5、.619），平均有效生存期和总生存期分别为5.07月和8.4月。主要的 不良反应为中性粒细胞减少症（3/4级）占9.7%，手足综合征（2/3级） 占12.9%。认为联合应用多西紫杉醇和卡培他滨对进展期胃癌患者有 效，且耐受性较好。替吉奥（S 1、TS 1）是FT 207 （喃氟啶）的复方口服剂， 其组成比例是喃氟啶（FT 207）：吉美嘧啶（CDHP）：乳清酸钾（Oxo） 二1：0.4：1。其中CDHP强烈抑制二氢嘧啶脱氨酶（DPD）的活性，阻 止5 Fu的降解；Oxo减少消化道反应达85%90%。S 1单药应用 于化疗其反应率可高达49% 10。日本的一项多中心研究11评 估了，1联合顺铂在治疗晚期胃癌中的耐受性和疗效。共有42例患者 应用S 1 （口服80 mg/m2 , d连续14d）、顺铂（70mg/m2第8d连续 24h静脉滴注）。总的反应率和2年生存率分别为50%和22.9%，最常 见的白细胞减少（3/4级）发生率为21.4%。Sato等12报道了相 同的方案，总反应率高达73%。伊立替康（irinotecan, CPT 11）：伊立替康是拓扑异构酶I （TOPO I ）抑

6、制剂，能使TOPO I失活，引起DNA单链断裂，阻碍DNA 复制和RNA合成，最终抑制细胞分裂。1994年在日本首次上市，具有 广谱抗肿瘤活性。单药应用总反应率为18.4%43% 13 o I/II期 临床研究14 显示联合应用伊立替康和顺铂治疗进展期胃癌，总反 应率为32.5%，中位生存期为9.6个月。伊立替康的推荐剂量为 60mg/m2，主要的副作用是中性粒细胞减少症、贫血和腹泻等Kim ST 等15认为FOLFIRI （伊立替康、5Fu亚叶酸钙）作为紫杉烷和顺铂治疗无效的二线化疗方案，缓解率达21% （95%CI： 0.100.32）， 中位生存期自FOLFIRI应用起为7.6个月。毒副作用主要是骨髓抑制 和消化道反应。奥沙利铂（oxaliplatin、LOHP）:奥沙利铂是稳定的、水溶性第三代络铂类化合物，通过形成链内复合体阻止DNA复制和转录。 De Vita F等16联合应用奥沙利铂、5 Fu和亚叶酸钙（FOLFOX） 治疗了 61例进展期胃癌。第1天应用奥沙利铂，剂量为85mg/m2；亚 叶酸钙200mg/m2，静脉滴注2h后静脉输注5Fu 400mg/m2，然后在22h

7、内滴注完5 Fu 600mg/m2，连用 2天。治疗总反应率达38%，中位生存期为11.2月。一多中心II期临 床试验17联合应用伊立替康和奥沙利铂治疗进展期胃癌总反应率 为50% （95%CI： 0.3870.724），中位生存期为8.5个月。2005年ASCO会议上报道了不同新药间联合应用研究结果。但均 为I/II期临床试验成果，包括FuFoXIRI （5 Fu、亚叶酸钙、奥沙 利铂、伊立替康）、IP （伊立替康、顺铂）、FOLFIRI （5 FU、亚叶酸 钙、伊立替康）、G FLIE （吉西他滨、奥沙利铂、5 Fu、亚叶酸钙）、 XIROX （卡培他滨、伊立替康、奥沙利铂X DEC （多西紫杉醇、表阿霉 素、卡铂）等，试验对新药联合应用时的剂量进行探索，绝大多数新 药联合方案患者可以耐受，并初显疗效，但对反应率及生存期的影响 尚需进一步临床研究。2胃癌的化疗策略发展当胃癌病灶无法切除时，姑息性化疗可能改善患者的生存质量， 使患者受益。如胃癌病灶有完全切除的可能，化疗药物也有其应用的 理由。临床上主要的策略有辅助化疗、新辅助化疗、辅助性放化疗。2.1辅助化疗微小亚临床转移灶是胃癌术

8、后复发的根源，理论 上辅助化疗可以清除残存肿瘤细胞，起到预防肿瘤复发和转移的作用。 胃癌术后辅助性化疗虽被广泛应用，但仍存争议，其主要弊端是如果 切除完全，则应用辅助化疗不但无益，反而增加了患者的痛苦和经济 负担。胃癌术后辅助化疗的第一个荟萃分析18发现辅助化疗并不 延长患者生存期（OR 0.88，95%CI： 0.781.08）。1999 年 Earle 等 19对13个非亚洲的临床试验进行荟萃分析，认为辅助化疗有微小 作用（OR 0.88, 95%CI： 0.660.97）。进一步分析认为淋巴结阳性的 患者更能从辅助化疗中获益。但2002年，Hu等20分析了14个辅 助化疗临床试验，认为辅助化疗效果肯定（OR 0.56，95%CI： 0.40 0.79）。造成荟萃分析结果差异的原因除化疗途径、地域因素外，纳入 荟萃分析的文献质量通常也有很大影响，而且有些最新的研究结果可 能并未纳入其中。因此，所有荟萃分析都无充分的理由把辅助化疗作 为胃癌治疗的常规疗法。辅助性化疗疗效期待较大的III期临床随机试 验加以验证。2.2新辅助化疗 根治胃癌关键在于完全切除，新辅助化疗可以 在最早期杀死或

9、抑制肿瘤细胞的扩散，并降低肿瘤分期，从而可以增 加完全切除的几率，增加患者的预后生存期。自1989年Willke报道新辅助化疗用于治疗胃癌后，此方法备受 关注。Marcus等21联合应用伊立替康和顺铂进行术前辅助化疗， 可以降低局部进展期胃癌的分期。术前通过CT、EUS、腹腔镜进行分 期，局部进展期的22例胃癌患者（4例T3N0，18例T3N1）行2个周 期的伊立替康（75mg/m2）和顺铂（25mg/m2）术前化疗。22例患者中 17例行根治性手术，2例姑息性切除术。平术后病理分期16%T3 （术 前 85%）。mA期手术前后分别占70%、37%。作者认为以CPT 11为基础的 化疗方案可以降低局部进展期胃癌的分期。但Hartgrinnk等22的随机对照研究表明应用FAMTX新辅助 化疗并无益于患者。59例患者中29例术前应用FAMTX化疗，30例单 行手术作为对照，两者的切除率相同，但中位生存期FAMTX化疗组和 对照组却分别为18个月和30个月。2005年美国临床肿瘤学会公布了辅助性胃癌全身化疗（MAGIC） 试验最终结果。MAGIC试验是第一个评价胃癌围手术期化疗效果的大 规模随机临床试验。在这项多机构参与的试验中，503例ii、m期胃 癌患者随机接受了外科手术、手术+手术前后各3个周期ECF的化疗。 与外科手术组比较，化疗+手术组术中可见肿瘤体积更小，术后病理分 期大部分为T1和T2，完全切除率也较高（79%vs69%，P=0.018）。手 术+化疗组患者的疾病无进展时间明显延长（P=0.0001，危害比=0.66； 95%CI： 0.530.81），5年生存率明显提高（36%vs 23%）。2.3辅助 性放化疗对于术后有复发高危因素或未能完全切除的胃癌患者，术后 辅助放化疗能消灭已知的肿瘤病灶，提高局部控制率，延长生存期。 有些药物如氟尿嘧啶、顺铂等本身为放射线增敏剂，可增加放疗的局 部作用。英国胃癌研究组随机对照研究了术后放疗疗效23, 24。153 例患者术后行放射治疗（25次/

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