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2022他汀类降脂药治疗高脂血症的临床研究进展(全文)

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1、2022 他汀类降脂药治疗高脂血症的临床研究进展（全文）降低低密度脂蛋白胆固醇（ LDL-C ）为减轻个体和人群的动脉粥样硬化性血管疾病（ASCVD ）负担，欧洲心血管疾病预防指南最近得到更新并得到 12 个学会的认可 1 。血脂异常管理是新预防指南的重要组成部分。虽然最终 LDL-C 目标与 2019 年 ESC/EAS 血脂异常指南保持不变，但治疗决策更加个性化，采用逐步方法，考虑到患者概况、合并症和偏好 2 。新的风险分层已得到改进， SCORE2 和 SCORE OP 模型基于更现代的数据来确定老年人的总心血管风险，并针对不同的地理区域进行了调整。重点强调了健康生活方式的重要性。已经为明显健康的人定义了特定年龄的风险阈值，并定义了新的风险修正值。为了传达降低 LDL-C 的重要性，有图表可以计算健康人 LDL-C 每降低 1 mmol/L 所获得的平均无心血管疾病年数。20 世纪 60 年代，由于对降胆固醇药物的研究， Akira Endo 首次发现了他汀类药物。诺贝尔奖获得者 Michael Brown 和 Joseph Goldstein

2、的研究证明了他汀类药物抑制 3-羟基-3- 甲基戊二酰辅酶 A 还原酶与 LDL 降低之间的关系。在经典模型中，他汀类药物的临床益处，如预防心肌梗死，归因于降低 LDL 。随着他汀类药物使用的扩大，新的生化和临床益处被发现，导致了多效模型的发展，该模型提出了多种积极作用机制。除胆固醇研究外，研究发现下游抑制类异戊二烯中间体形成可影响典型 Ras 和 Rho 级联反应，后来证明其对心脏纤维化有益。通过上调内皮型一氧化氮合酶（ eNOS ），他汀类药物的血管舒张作用使心脏和血管均能获得益处。他汀类药物通过抑制巨噬细胞蛋白激酶 C 信号通路和磷酸肌醇 3-激酶（PI3K ）-AKT 通路等机制增强抗炎作用，这也有助于预防恶性肿瘤。其他抗肿瘤机制包括下调 Raf/ 丝裂原激活蛋白激酶（ MAPK ）途径，增加肿瘤抑制因子 p21 和 p27 的持久性 3 。SWEDEHEART 试验调查了 LDL-C 变化和他汀类药物强度与现实世界中心肌梗死后预后之间的关系。该研究入选了40 607 例患者并中位随访 3.78 年，研究结果显示，心肌梗死后早期 LDL-C 降低幅度更大和他

3、汀类药物治疗更强化与降低所有心血管结局和全因死亡率的风险相关 4 降脂对于患有以下疾病的患者尤为重要，包括家族性高胆固醇血症， ASCVD 风险高，但根据全球登记处的记录，家族性高胆固醇血症普遍诊断不足和治疗不足。欧洲动脉粥样硬化学会家族性高胆固醇血症研究合作全球登记处报告了 56 个国家的 61 612 例。该登记表明大多数患者诊断较晚；诊断为家族性高胆固醇血症的中位年龄为 44.4 岁。未服用降脂药物的患者的中位 LDL 胆固醇为 5.43 mmol/L ，服用降脂药物的患者为 4.23 mmol/L 。单药治疗很少能达到指南推荐的 LDL-C 浓度，需要更多地使用联合治疗和早期诊断，以减少家族性高胆固醇血症的全球负担 5尽管他汀类药物治疗对缺血性卒中具有二级预防的效果，但在某些情况下，他汀类药物治疗反而会增加颅内出血的风险。 TST 试验旨在对预先指定的颅内出血事件预测因子进行了探究。在既往 3 个月内有缺血性卒中或既往 15 d 内出现短暂性脑缺血发作且有脑血管或冠状动脉粥样硬化证据的患者按 1:1 的比例随机分配至降脂治疗目标为 LDL-C70mg/dL

4、或100 10mg/dL ，受试者所使用的降脂药物为他汀类药物或依折麦布。该研究纳入了 2 860 例患者，在中位随访 3 年期间，共发生了 31 例颅内出血病例(降脂治疗较低和较高目标组颅内出血病例分别为 18 例和 13 例， 3.21 人 /1000 名患者每年和 2.32 人/1000 名患者每年)。虽然没有颅内出血的基线预测因子，但在试验期间，未控制的高血压( HR=2.51 )和使用抗凝剂治疗( HR=2.36 )是颅内出血重要的预测因素。治疗期间低 LDL-C 不是颅内出血的预测因子。由此可见，与降脂治疗为 100 10mg/dL 相比，将动脉粥样硬化缺血性卒中患者 LDL-C 控制在 50%而获益。然而，但这类患者通常由于发生率不高的不良反应而没有接受高强度他汀治疗，使降脂带来的心血管事件减少的益处大打折扣。对于 ASCVD 高危患者，临床医生应该尽可能使用高强度他汀以降低 LDL-C 水平，并定期监测疗效，在没有确切不良反应发生的情况下坚持治疗。中等强度他汀联合依折麦布、胆汁酸螯合剂或 bempedonic acid 也可作为备选方案。对任何剂量他汀都不耐受的 ASCVD 患者，应考虑使用 PCSK9 抑制剂 13 。

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