药用高分子材料

1、纳米药物载体技术用纳米粒子作为药物载体可实现靶向输送、缓释给药的目的, 这是由于小粒子可以进入 很多大粒子难以进入的人体器官组织, 如小于 50nm 的粒子就能穿过肝脏内皮或通过淋巴 传送到脾和骨髓, 也可能到达肿瘤组织。另外纳米粒子能越过许多生物屏障到达病灶部位 , 如透过血脑屏障( BBB) 把药物送到脑部, 通过口服给药可使药物在淋巴结中富集等。具有生 物活性的大分子药物( 如多肽、蛋白类药物) 很难越过生物屏障, 用纳米粒子作为载体可克 服这一困难, 并提高其在体内输送过程中的稳定性。用纳米粒子实现基因非病毒转染, 是输 送基因药物的有效途径。药物既可以通过物理包埋也可以通过化学键合的方式结合到聚合物纳米粒子中。载有药 物的聚合物纳米粒子通常以胶体分散体的形式通过口服、经皮、皮下及肌肉注射、动脉注射、 静脉点滴和体腔黏膜吸附等给药方式进入人体。制备聚合物纳米粒子的方法主要有以下几种: ( 1) 单体聚合形成聚合物纳米粒子; ( 2) 聚合物后分散形成纳米粒子; ( 3) 结构规整的两亲 性聚合物在水介质中自组装形成纳米粒子。1 单体聚合制备的聚合物纳米粒子聚氰基丙烯酸烷基酯(

2、PACA) 在人体内极易生物降解, 且对许多组织具有生物相容性。 制备聚氰基丙烯酸烷基酯纳米粒子采用的是阴离子引发的乳液聚合方法，通常以OH-为引 发剂, 反应一般在酸性水介质中进行, 常用的乳化剂有葡聚糖、乙二醇与丙二醇的嵌段共聚 物和聚山梨酸酯等，具体制备过程见图1。当反应介质pH值偏高时,OH-浓度大，反应速度 快, 形成的 PACA 分子量低, 以此作为给药载体材料进入人体后, 降解速度太快, 不利于药 物缓释。因此聚合反应介质的 pH 值通常控制在 1.0 3.5 范围内。图 1 聚氰基丙烯酸烷基酯纳米粒子的制备过程PACA 纳米粒子载药的方式有两种: 一是药物与单体一起加入, 药物在聚合反应过程中 被包埋在粒子内; 二是聚合反应完成后, 药物通过吸附进入粒子内部。有人报道用 Tween-80 作乳化剂合成聚氰基丙烯酸丁酯纳米粒子, 用于脑部靶向给药, 可以透过人体血脑屏障, 进 入大脑中枢神经系统, 对治疗老年性痴呆、脑肿瘤等脑部疾病有明显效果。2 聚合物后分散形成的纳米粒子脂肪族聚酯类聚合物, 如聚乳酸( PLA) 、聚乙交酯( PLG) 、聚乙交酯丙交酯共聚 ( PLG

3、A) 、聚己内酯( PCL) 等, 还有一些天然高分子, 如白蛋白、壳聚糖、海藻酸盐等, 它们 具有良好的可生物降解性, 现已被广泛用于给药载体。要把这些聚合物制成纳米粒子, 通常 采用后分散法。以下列举文献报道的具体方法：(1 )溶剂蒸发法(solvent evaporation method)聚合物和药物一起溶于二氯甲烷、氯仿或醋酸乙酯等有机溶剂中, 再加到含有乳化剂的 水体系中进行乳化, 形成 O/W 型乳液, 然后通过加温、减压或连续搅拌等方式把有机溶剂 蒸发除去, 最后形成聚合物纳米粒子的水分散体系。 自发乳化/溶剂扩散法(spontaneous emulsion / solvent diffusion method)用亲水性有机溶剂( 如丙酮、甲醇等) 和疏水性有机溶剂( 如二氯甲烷、氯仿等) 形成 的混合溶剂溶解聚合物和药物作为油相,分散在水中, 由于亲水性有机溶剂会自动从油相扩 散到水相, 两相之间的界面会产生湍流, 从而形成纳米粒子。动物试验证明, 与直接用胰岛 素水溶液给药相比, 聚合物纳米粒子给药具有明显的降血糖效果, 且持续时间长。几十纳米/在水介质中自组装两亲

4、性嵌段集聚物反应性基团：引 入具有靶向功能亲水外壳；賦予 生物相容性和 捉拱立体稳定作用 _4_一、药用生物降解性合成高分子材料 一般来说，药物载体是由高分子材料来充当的，包括天然高分子材料和合成高分子材料， 由于天然高分子载体材料不能完全适合应用要求，所以生物降解性合成高分子材料愈来愈受 重视，近年来国内外生物降解性合成高分子材料主要是聚乳酸和聚己内酯，作为药物缓释载 体。1聚乳酸(PLA) 聚乳酸是一种具有优良的生物相容性和可生物降解的聚合物，是目前研究最多的聚酯类 生物降解材料之一。聚乳酸无毒、无刺激性、无免疫原性并且生物相容性好，可安全用于体 内，因此，被用作可生物降解的药物缓释载体，已经得到美国FDA的认可。2聚己内酯酸(PCL)聚己内酯(PCL)是具有良好药物通透性能的高分子材料，在医学领域已经有广泛的应用。Pitt和Schindle早在20世纪70年代就提岀PCL可用作药物控释载体，并对其药物通过性和 生物降解性进行了系统研究。宋存先等研究了PCL在大鼠体内的降解情况，发现PCL的降 解分两个阶段进行：第一个阶段为分子量不断下降但不发生形变和失重，起始分子量6.6万 的P

5、CL在体内可以完整保存2年；第二阶段是低分子量的PCL开始变为碎片并发生失重， 最终降解物逐渐被有机体吸收和排泄而不蓄积于体内，因此可以用作体内的药物控制释放材 料。二、两个生物可降解纳米药物载体报道1. 南京医科大学基础医学院生物技术系姚俊博士，利用味精的原料 谷氨酸，为抗癌 药物打造了一辆“好车”。这辆车既能运药，又能精确打击癌细胞，降低药物的毒副作用。该 发明叫作“-聚谷氨酸纳米药物载体”，能让药物更易在病灶组织滞留、富集，慢慢发挥效 应； “车内空间”也大，能装载更多药物。从而增加药物疗效，降低毒副作用 ,目前已获国家 专利。在癌细胞的表面，有特定的抗体受体，可以用作药物靶点。找到相应的抗体，安装在 “车”上，可以自动“定位”癌细胞，并运药至癌细胞，避免对正常细胞的 “误伤”.利用微生物发酵法,采用特定的微生物将味精的主要成分谷氨酸转化为一种生物高分子 -聚谷氨酸。他说，由于原料易于获得，工艺绿色，可通过微生物发酵的大规模制备。 而且，由于载体材料由谷氨酸单体组成，能被机体吸收、代谢和排泄，不易产生积蓄和毒副 作用。这辆“车”很智能，能对“路况”作岀响应。例如，人体内各组织的环

6、境PH值各有差别， 特别是肿瘤组织的pH值一般低于正常组织。“设定遇到特定pH值环境时，再释放药物，从 而可设计针对某器官或肿瘤的给药机制。在这辆“车”的制造过程中，还可设置多种“开关”和“触发按钮”，除了上述的PH,还可让 它对温度、酶等因素也有不同响应。姚俊介绍说：“例如肝脏有一种特有的酶GGT,它具有 切开车厢卸载药物的本领，那么我们可由此设计针对肝脏组织的给药系统。”2. 湖南大学化学生物传感与计量学国家重点实验室主任谭蔚泓带领课题组，研发出一种 能向肿瘤细胞靶向输送大量抗癌药物的DNA“纳米火车”。其不仅可提高抗癌药物的靶向性， 减少药物的毒副作用，还可大大增加药物的携带量。相关成果发表于美国国家科学院院刊。据了解，这种“纳米火车”的“车体”由多条DNA短单链通过分子自组装而成，宽约3至5 纳米，长度可视需要增减。其整体结构十分简单，三维结构形似火车。它的“火车头”由核酸 适配体构成，可与某种特定癌细胞的膜蛋白结合，为给药系统提供“方向”和“动力”；通过分 子自组装形成的DNA结构则构成了一节一节的高容量“车厢”，用于装载抗癌药物分子或其 他生物试剂，比如可装载荧光成像试剂，

7、对整个过程进行实时监测。该“纳米火车”可大幅提高抗癌药物的携带量。由于传统给药系统是“一个萝卜一个坑”， 一次往往只能携带一个药物分子，不足以杀死癌细胞。采用“火车 ”式设计，则可一次性携带 约300至1000个药物分子。这有助于缩短病人的治疗周期，降低治疗成本。同时，由于核酸适配体可与目标物质或细胞高特异性地结合，由它构成的“火车头”可精 准地将药物输送至癌变区域，从而避免对正常细胞的“误伤”，精准性大大高于传统的化学抗 癌药物。此外，由于整列“火车”由生物分子组成，不存在传统的无机或高分子材料在生物体 内难降解的问题，从而减少了对人体潜在的毒副作用。谭蔚泓透露说，该团队已针对白血病、肺癌、乳腺癌、胰腺癌和肝癌等癌细胞的特有生 物标志物，筛选出不同的核酸适配体。这意味着运用“纳米火车”成果，将来还有望开发出一次靶向不同类型癌症的“多弹头”药物。三、高分子纳米药物载体系统目前, 人们已经成功研制尺寸在 1 1000nm 的多种形态的高分子纳米药物如高分子纳 米微球、高分子纳米凝胶、高分子蛋白复合物、高分子纳米囊泡、树枝状大分子载体等。如 图 2 所示。caruugiawPolymerk

8、rdnm15 in-nratOO rti11 PlFTIipolymfrFic HYnLMhA*NLHFiaHphW*. 网 ngoli /ROyiTWl-C VeDi-zl-o-亡乞i匚I心rhtiriIrlrHArNanogudPQdyrn令 r-G旧 MrMugjRi會Nlanofi ph Afa ncl Na nDCDllobdsFigure 2 Polymeric nanomedicine carrier与其它胶体载体相比，聚合物纳米颗粒在与生物体液接触时稳定性更高，它们的聚合物性质可控，可实现持续的药物释放。他们有非常好的理化性质如大小，表面电位，亲水-疏水平衡，等等，基于这个原因，聚合物纳米颗粒可作为潜在的药物载体用于生物活性成分如 抗肿瘤药物、疫苗、寡核苷酸、肽等。生物可降解聚合物纳米载体（例如胶束和囊泡）在药物和蛋白质的控制和释放上展现了 广阔的应用前景。理想的纳米靶向药物释放系统应该能够在血液中保持稳定，具有较长的循环时间，其通 过主动或被动靶向方式富集到肿瘤组织后，可被肿瘤细胞高效内吞，在肿瘤细胞内载体会快 速分解，快速释放药物，实现肿瘤特异性高效治疗，同时降低药

9、物的毒副作用。以下是癌症/肿瘤的靶向治疗（含纳米载体技术）：Tumor cellDis Integra icdJd 空 raded. nan opart idea*雒Fig. 2. Targeting strategies for cancer therapy. (1) Passive targeting can be achieved by enhanced permeation and retention (EPR) effect mediated by leaky vascular structures. Accumulation of macromolecular drugs or nanoparticles increases local drug concentration by degradation of drug carriers at the extracellular space or inside cells after endocytosis. (2) Active targeting mediated by targeting ligands specifically localizes drug carriers at desired cells or tissues. Due to the ligands, primary action mechanism is drug release inside cells after endocytosis. (3) Smart polymer systems loading therapeutic drugs also can be local

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