非那雄胺片
3页1、非那雄胺片说明书【化学名】【英文名】【成份】本品主要成份为非那雄胺,其化学名:17B-(N-叔丁基氨基甲酰)-4-氮杂-5a-雄甾 -1-烯3-酮【性状】本品为薄膜衣片,除去薄膜衣后显白色或类白色。【作用类别】【药理毒理】药理作用本品属4-氮甾体激素类化合物,为特异性II型5a-还原酶竞争抑制 剂,抑制外周睾酮转化为二氢睾酮,降低血液和前列腺、皮肤等组织中二氢睾酮水平。前列 腺的生长发育和良性增生依赖于二氢睾酮,非那雄胺通过降低血液和前列腺组织中的二氢睾 酮水平而抑制前列腺增生、改善良性前列腺增生的相关临床症状。毒理研究遗传毒性:体外 细菌、哺乳动物细胞致突变试验及体外碱性洗脱试验结果均未显示出致突变作用。体外 CHO 细胞染色体畸变研究中,非那雄胺在450550 u mol浓度下,CHO细胞染色体畸变率轻度 增加,该浓度相当于人口服本品5mg后血浆峰浓度的40005000倍。体内染色体畸变试验 中,小鼠给予非那雄胺250mg/kg/天(按AUC计,相当于人临床推荐日用剂量5mg的228 倍,下述所有毒理研究剂量的计算方法相同),染色体畸变率没有升高。生殖毒性:非那雄 胺80mg/kg
2、/天 (同上计算,相当于人用剂量的543倍),连续给药12周对性成熟雄兔和雄 性大鼠的生育力没有影响。当大鼠持续24周以上给予非那雄胺80mg/kg/天时,导致其精囊 和前列腺的重量也显著减轻,交配时精栓形成失败从而使大鼠生育力下降;但对大鼠和兔的 睾丸及交配行为没有影响;上述毒性效应在停药后6周内恢复。大鼠致畸敏感期给予非那雄 胺对雄性后代有明显的致畸作用,100ug100mg/kg/天(同上,相当于临床日用剂量5mg 的1-1000倍)时出现剂量依赖的尿道下裂,发生率为3.6100%,剂量230ug/kg/天(同 上,相当于人日用剂量g的30%)时,雄性后代出现前列腺和精囊重量减轻、包皮分离延 迟以及短暂的乳房发育等,当剂量3 ug/kg/天 (同上,相当于人日用剂量的3%)时,雄性 后代出现泌尿生殖道间距缩短。研究认为,导致大鼠雄性后代出现上述毒性的关键时间为妊 娠第16-17天。妊娠大鼠给予非那雄胺所产生的上述毒性系该类药物(5 a -还原酶抑制剂) 药理作用的结果,与先天性缺乏 5a -还原酶男婴所报道的畸形相似。恒河猴在妊娠期间口 服非那雄胺2mg/kg/天 (同上,相当于
3、人日用剂量的20倍),雄性胎仔出现外生殖器畸形。 所有致畸研究中,本品对雌性后代没有致畸作用。给予非那雄胺80mg/kg/天的雄性大鼠与 未给药雌性大鼠交配所生育的子代大鼠中未观察到与药物相关的效应。大鼠妊娠末期和哺乳 期给予非那雄胺3mg/kg/天 (同上,相当于人日用剂量的30倍)导致第一代雄性后代生育 能力轻度下降,对雌性后代没有影响。致癌性:SD雌、雄大鼠分别连续24个月给予非那 雄胺320和160mg/kg/天 (同上计算,分别相当于临床推荐用剂量的274和111倍),没有出 现致瘤效应。在为期19个月的致癌研究中,非那雄胺250mg/kg/天 (同上,相当于人推荐 日用剂量的228倍)给药使CD-1雄性小鼠睾丸间质细胞腺瘤的发生明显升高。小鼠给予非 那雄胺25mg/kg/天或大鼠剂量超过40mg/kg/天时,两种动物睾丸间质细胞增生的发生率均 明显升高;睾丸间质细胞增生的发生率与血清 LH 水平呈正相关。大鼠和犬分别给予本品 20和45mg/kg/天 (同上,相当于人日用剂量的30和350倍)1年或小鼠2.5mg/kg/天(同上, 相当于人日用剂量的2.3倍) 19个月,没
4、有出现与给药相关的睾丸间质细胞增生。【药代动力学】据56版PDR文献资料:吸收:非那雄胺(5mg)单剂口服,生物利用度为 63%(34-108%),其生物利用度不受食物影响。血药浓度于服药后 1-2 小时达峰值, Cmax 为37ng/mL (范围为2749ng/mL)。分布:平均稳态分布容积为76L (范围44-96L),血浆 蛋白结合率约为90%。多剂量口服后有少量缓慢蓄积。连续服用非那雄胺(5mg/d) 17 天, 4560岁年龄组受试者多剂口服后血浆浓度比单剂口服后血药浓度高出47%,在70岁以上 年龄组受试者其血药浓度比单剂口服时高出 54%;平均谷浓度在两年龄组分别为 6.2ng/mL 和8.1ng/mL。另一项研究表明,年龄平均65岁的服用非那雄胺(5mg/d) 年以上的良性 前列腺增生症(BPH)患者,平均谷浓度为9.4ng/mL。非那雄胺可通过血脑屏障。在健康 受试者使用非那雄胺6-24周精液中检出的浓度0-10.54ng/mL。代谢:非那雄胺主要在肝脏 通过细胞色素P450酶3A4代谢,其两个主要代谢产物,在非那雄胺对5a-还原酶的抑制活 性中仅起很少部分作用。排泄
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