中药剂学：失眠的药物治疗

1、中药剂学：失眠的药物治疗治疗失眠非药物治疗方法有心理治疗，自我调节治疗等。 心理治疗主要适用于治疗精神因素引起的失眠， 如神经衰弱、 癔病、心因性 抑郁症和焦虑状态等。包括：支持性心理治疗；心理疏导治疗；认知治疗； 行为治疗等。自我调节对于治疗失眠也是非常重要的，具体的措施有： 第一、要了解自身的睡眠周期。 选择最合适的睡眠时间及方式， 养成规律性 的生理时钟。第二、每天做中等量的运动， 但勿在晚上做。适度运动可缓和交感神经系统， 是改善睡眠障碍的良方。第三、选择合适的晚餐食物。晚餐应多吃清淡的食物，如新鲜蔬菜、水果， 少吃刺激性食物。睡前喝杯加蜂蜜的牛奶，也有助于安眠。第四、按摩也可以促进睡眠。但不宜有任何粗大的动作和突然的手法变化， 不要引起痒感、胀感和痛感。第一节失眠的药物治疗 理想的镇静催眠药物应该具备下列条件： 迅速诱导入睡； 对睡眠结构没 有影响；第二天无药物残留作用；不影响记忆功能，包括没有遗忘症状； 对呼吸没有抑制作用； 长期使用无药物依赖性或药物戒断症状； 与酒精和其 他药物无相互作用。经过百年的发展， 镇静催眠药正朝着这一目标不断前进。 早期的镇静催眠药 有巴比妥类

2、、水合氯醛， 20世纪 60 年代出现了苯二氮卓类，因其在安全性和疗 效方面的优势， 逐渐取代了前两者， 成为治疗失眠的一线药物。 但苯二氮卓类的 依赖成瘾一直为世人所关注，为此，唑吡坦、佐匹克隆、扎来普隆等新一代镇静 催眠药不断涌现。下面将逐一介绍各类药物。一、巴比妥类镇静催眠药巴比妥类（barbiturates ）药物是巴比妥酸C5位上的氢原子被不同基团取 代后获得的一系列衍生物。（一）药理作用巴比妥类药物对中枢表现出普遍性抑制作用， 随着剂量的增加， 依次可出现 镇静、催眠、抗惊厥和麻醉作用。中毒剂量可抑制心血管运动中枢和呼吸中枢， 甚至导致呼吸麻痹而死亡。（二）作用机制巴比妥类药物对中枢的作用机理尚未完全阐明。 近年来研究表明， 巴比妥类 药物对中枢的抑制作用与GABA受体有关。该类药物可促进GABA勺作用，导致 CI离子通道开放时间延长，增加 CI 的内流，弓I起超极化而产生中枢抑制作 用。另外，巴比妥类还可减弱谷氨酸与相应受体结合后除极化效应导致的兴奋反 应。（三）临床应用该类药物镇静催眠疗效不如苯二氮卓类， 且安全范围较窄， 成瘾性和耐受性 均较苯二氮卓类强， 现已不作为

3、镇静催眠的首选药物。 其中苯巴比妥和戊巴比妥 仍用于控制癫痫持续状态；硫喷妥可用于小手术或内窥镜检查时作静脉麻醉。（四）不良反应及其他1. 催眠剂量的巴比妥类可表现出困倦、头晕、精神不振、宿醉等后遗效应， 可于服药次日清晨出现。驾驶员及高空作业者服用宜警惕。2. 少数人可出现皮炎、血管神经性水肿等过敏症状，偶见剥脱性皮炎。3. 口服大剂量或静脉注射过快均可对呼吸产生明显抑制作用， 严重中毒时可 致呼吸衰竭而死亡。 中毒时可用碳酸氢钠碱化尿液， 以减少肾小管对巴比妥类药 物的重吸收，加速其排泄。4. 该类药物短期内反复服用可产生耐受性，导致疗效下降。 可能与该类药物诱导肝药酶，导致自身代谢加快有关。5. 长期服用巴比妥类可产生精神和身体依赖性， 并可导致对该药的习惯与成 瘾。形成精神和躯体依赖后，如突然停药会出现兴奋、失眠、焦虑、惊厥等戒断 症状，故应避免长期使用。6. 这类药物在肝脏中代谢， 有肝药酶诱导作用， 可以增加其他通过肝脏代谢 药物的代谢率。肝功能不全者，用量应从小量开始。7. 孕妇和哺乳期妇女禁用巴比妥酸盐。8. 下列情况慎用：轻微脑功能障碍（MBD症、低血压、高血压、贫血

4、、甲 状腺功能低下、肾上腺功能减退、心肝肾功能损害、高空作业、驾驶员、精细和 危险工种作业者。9. 巴比妥酸盐药物与以下药物有药物相互作用： 中枢神经系统抑制药物、 皮 质类固醇药物、抗凝血药物和口服避孕药等。二、其他类镇静催眠药水合氯醛（ ChIoraIHydrate ，水化氯醛）水合氯醛（chloralhydrate ） 口服易吸收，约15分钟即可入睡，持续68 小时。该药不缩短REMS!眠，醒后无不适感，大剂量可产生抗惊厥作用。临床 主要用于失眠及子痫、破伤风、小儿高热弓起的惊厥等。治疗失眠，适用于入睡 困难的患者。 短期应用有效， 连续服用超过两周则无效。 该药对黏膜有较强刺激 性，口服可引起恶心、呕吐、上腹部不适，故胃炎及溃疡患者不宜口服，直肠炎 和结肠炎的病人不宜灌肠给药。 大剂量能抑制心肌收缩力、 缩短心肌不应期， 过 量对心、肝、肾实质有损害，故对严重心、肝、肾疾病患者禁用。长期服用也可 产生耐受性和成瘾性，突然停药可引起神经质、幻觉、烦躁、异常兴奋，瞻妄、 震颤等严重撤药综合征。本品虽能通过胎盘， 但在动物或人均尚未遇见致畸。 在妊娠期经常服用， 新 生儿产生撤药综合

5、征。本品能分泌入乳汁，可致婴儿镇静。药物相互作用：（1）中枢神经抑制药、中枢抑制性抗高血压药（如可乐定、 硫酸镁、 单胺氧化酶抑制药、 三环类抗抑郁药） 与本品合用时可使水合氯醛的中 枢性抑制作用更明显。（2）与抗凝血药同用时，抗凝效应减弱，应定期测定凝血 酶原时间，以决定抗凝血药用量。 （3）服用水合氯醛后静注呋塞米注射液，可导 致出汗、烘热（ hotflashes ）、血压升高。格鲁米特（ GlutethimideTables ，导眠能）格鲁米特（glutethimide ，导眠能）为中效类镇静催眠药，具有镇静、催眠、 抗惊厥等中枢抑制作用。 该药作用机制尚不明确。 临床主要用于失眠症的短期治 疗，不适合长期应用， 因为催眠药的应用仅在 37 天内有效， 如需再给予本品治 疗，应间隔一周以上。现已少用。该药久服也可成瘾，故不适合长期使用。主要 不良反应有白天嗜睡。三、苯二氮卓类镇静催眠药 是目前临床常用的镇静催眠药物，该类药物大多数属于1， 4苯骈二氮卓类衍生物， 在化学结构上具有共同的母核， 由于侧链取代基团的不同而产生了一 系列的苯二氮卓类药物， 其不同的衍生物具有不同的药理特

6、性。 临床常用的有地 西泮、氯氮卓、硝西泮、氟西泮、劳拉西泮、艾司唑仑等 20 余种。（一）药理作用1. 抗焦虑：在较小剂量（小于镇静剂量） 时即可明显改善紧张、 忧虑、恐惧、 激动、失眠等焦虑症状，对各种原因引起的焦虑症均有显著疗效。2. 镇静催眠： 随着剂量的增大， 可引起镇静催眠作用。 表现为明显缩短入睡 时间，延长睡眠持续时间，并可减少觉醒次数。与巴比妥类相比，此药物具有治 疗指数高，安全范围大，对肝药酶几乎无诱导作用，对快动眼睡眠影响小，依赖 性较轻等优点。 所以，目前在临床上已取代巴比妥类药物成为最常用的镇静催眠 药。3. 抗惊厥、抗癫痫： 临床可用于辅助治疗破伤风、 子痫、小儿高热惊厥及药 物中毒性惊厥等。4. 中枢性肌肉松弛：对猫去大脑僵直和人大脑损伤所引起的肌肉僵直均有明 显缓解作用，表现出较强的肌肉松弛作用。 临床上可用于脊髓损伤、 脑血管意外、 局部关节病变、腰肌劳损等中枢或局部病变引起的肌强直或肌肉痉挛等症状。（二）作用机制目前认为苯二氮卓类药物对中枢的作用与脑内递质GABA受体的亚型GABAA受体密切相关。在大脑皮层、边缘系统、中脑、脑干和脊髓等中枢部位均分布

7、有 苯二氮卓类受体，尤以大脑皮质密度。中枢内苯二氮卓受体的分布与GABAAe体 的分布状况基本相似。研究表明，GABAAS体是由GABA受体、苯二氮卓受体、 CI离子通道蛋白组成的大分子复合物。当 GABA激活了 GABA受体后，可使Cl -离子通道开放，大量 CI 流入细胞膜内而产生超极化，使神经兴奋性降低。 苯二氮卓类药物与其相应受体的结合可促进GABAt GABAA?体的结合，导致CI离子通道开放的频率增加， 从而加强了中枢抑制效应。 一般认为苯二氮卓类药 物的镇静催眠作用主要与脑干部位的苯二氮卓类受体有关， 而抗焦虑作用主要与 海马和杏仁核内苯二氮卓类受体有关。（三）常用药物 根据药物作用的持续时间，可将苯二氮卓类分为短效、中效、长效三种：1、短效苯二氮卓安定类药物这类苯二氮卓安定类药物半衰期多不足 10 小时， 作用迅而短暂， 因此一般无延续反应， 主要用于入睡困难者， 特别是白天需要头 脑高度清醒的失眠患者。 该类药物包括三唑仑等。 这类药物也可用于上半夜醒后 难以再入睡的患者醒后服用。 短效苯二氮卓安定类药物易形成依赖， 且撤药后易 产生反跳性失眠， 甚至仅使用 12 次

8、即可发生三唑仑 （TriazoIamTabIets ，三唑 苯二氮卓，三唑安定，海乐神，海乐欣，酣乐欣， HaIcion ， TrizoIin ）是一种快速吸收和半衰期短的苯二氮卓安定类催眠药物， 有明显的镇静、 催 眠作用，作用机制与地西泮相似，但与地西泮相比，其催睡作用强 45 倍。成人 常用量0.250.5mg,睡前服。由于吸收比较快（起效时间 1530分钟），更适合 作为治疗入睡困难的催眠药物。 但由于其半衰期短， 对治疗睡眠维待困难疗效较 差。药代动力学口服吸收快而完全， 1530分钟生效， 2小时血药浓度达峰 值。血浆蛋白结合率约为 90%， T1/2 为 1.55.5 小时。大部分经肝脏代谢，代谢 产物经肾排泄，仅少量以原形排出。多次使用可在体内有轻微程度的积累作用。 可通过胎盘，分泌入乳汁。不良反应患者可能出现早醒和白天焦虑现象。多见头晕、头痛、倦睡。 较少见恶心呕吐、头昏眼花、语言模糊、动作失调。少数可发生昏倒、幻觉。本 药所致的记忆缺失较其他苯二氮卓类药物更易发生。过量可出现持续的精神错乱、严重嗜睡、抖动、语言不清、蹒跚、心跳异常减慢、呼吸短促或困难、严重乏力。超量或中毒宜及早对症处理， 胃以及呼吸循环方面的支持疗法，苯二氮卓受体拮抗剂氟马西尼( 可用于该类药物过量中毒的解救和诊断。 中毒出现兴奋异常时， 药。包括催吐或洗 flumazenil ) 不能用巴比妥类注意事项1. 对苯二氮卓药物过敏者，可能对本药过敏2. 肝肾功能损害者能延长本药清除半衰期。3. 癫痫患者

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