化学合成药物的工艺研究

1、化学合成药物的工艺研究第一节 概述1第二节 反应物的浓度与配料比3第三节 反应溶剂和重结晶溶剂9第四节 反应温度和压力19第五节 药品质量管理和工艺研究中的特殊试验25第一节 概述在药物合成工艺路线的设计和选择之后，接下来要进行工艺条件研究。（1）一个药物的合成工艺路线通常可由若干个合成工序组成，每个合成工序包含若干个化学单元反应，每个单元反应又包括反应和后处理两部分，后处理是产物的分离、精制的物理处理过程，只有经过适当而有效的后处理才能得到符合质量标准的药物。（2）对这些化学单元反应进行实验室水平的工艺（小试工艺）研究，目的在于优化和选择最佳的工艺条件；同时，为生产车间划分生产岗位做准备。（3）药物的制备过程是各种化学单元反应与化工单元操作的有机组合和综合应用。另：在合成工艺上多倾向于在同一反应器中，连续地加入原辅材料，以进行一个以上的化学单元反应，成为一个合成工序；即多个化学单元反应合并成一个合成工序的生产工艺，习称为“一勺烩”工艺。本章讨论的具体内容：研究反应物分子到产物分子的反应过程，深入探讨药物化学合成工艺研究中的具体问题及其相关理论。（1）在了解或阐明反应过程的内因（如反应

2、物和反应试剂的性质）的基础上，探索并掌握影响反应的外因（即反应条件）；只有对反应过程的内因和外因以及它们之间的相互关系深入了解后，才能正确地将两者统一起来，进一步获得最佳工艺条件。药物化学合成工艺研究的过程也就是探索化学反应条件对反应物所起作用的规律性的过程。（2）化学反应的内因，主要是指反应物和反应试剂分子中原子的结合状态、键的性质、立体结构、官能团的活性，各种原子和官能团之间的相互影响及物化性质等，是设计和选择药物合成工艺路线的理论依据。（3）化学反应的外因，即反应条件，也就是各种化学反应的一些共同点：配料比、反应物的浓度与纯度、加料次序、反应时间、反应温度与压力、溶剂、催化剂、pH值、设备条件，以及反应终点控制、产物分离与精制、产物质量监控等等。在各种化学反应中，反应条件变化很多，千差万别，但又相辅相成或相互制约。有机反应大多比较缓慢，且副反应很多，因此，反应速率和生成物的分离、纯化等常常成为化学合成药物工艺研究中的难题。反应条件和影响因素（7个方面）：（1）配料比：参与反应的各物料之间物质量的比例称为配料比（也称投料比）。通常物料量以摩尔为单位，则称为物料的摩尔比。（2）溶剂：

3、溶剂主要作为化学反应的介质，反应溶剂性质和用量直接影响反应物的浓度、溶剂化作用、加料次序、反应温度和反应压力等。（3）温度和压力：化学反应需要光和热的传输和转换，在化学合成药物工艺研究中要注意考察反应温度和压力的变化，选择合适的搅拌器和搅拌速度。（4）催化剂：现代化学工业中，80%以上的反应涉及催化过程。化学合成药物的工艺路线中也常见催化反应，如酸碱催化，金属催化，相转移催化，生物酶催化等，来加速化学反应、缩短生产周期、提高产品的纯度和收率。（5）反应时间及其监控：反应物在一定条件下通过化学反应转变成产物，与化学反应时间有关。有效地控制反应终点，力图以高收率获得高纯度的产物。（6）后处理：由于药物合成反应常伴随着副反应，因此反应完成后，需要从副产物和未反应的原辅材料及溶剂中分离出主产物；分离方法基本上与实验室所用的方法类似，如蒸馏、过滤、萃取、干燥等技术等。（7）产品的纯化和检验：为了保证产品质量，所有中间体都必须有一定的质量标准，最终产品必须符合国家规定的药品标准。化学原料药生产的最后工序（精制，干燥和包装）必须在符合药品生产质量管理规范（GMP）规定的条件下进行。另：还应当提到的是

4、环境保护和三废防治。在进行合成药物工艺研究时，必须同时具备消除或治理污染的相应技术措施（参看第六章）。另：在化学合成药物工艺研究中，还要注意化学反应各种条件之间的相互影响。通常采用数理统计学中的正交设计和均匀设计法来安排实验和处理实验数据；目的在于用最少实验次数，得出最佳的合成药物工艺条件，进而进行中试放大。第二节 反应物的浓度与配料比（1）基元反应：凡反应物分子在碰撞中一步转化为生成物分子的反应称为基元反应。基元反应是机理最简单的反应，其反应速率符合质量作用定律。对于任何基元反应来说，反应速率总是与其反应物浓度的乘积成正比。例：伯卤代烷的碱性水解：此反应是按双分子亲核取代历程（SN2）进行的，在化学动力学上为二级反应。 在反应过程中，碳氧键（C-O）的形成和碳卤键（C-X）的裂解同时进行，化学反应速率与伯卤代烷和OH-的浓度有关，这个反应实际上是一步完成的。（2）非基元反应：凡反应物分子要经过若干步，即若干个基元反应才能转化为生成物的反应，称为非基元反应。例：叔卤代烷的碱性水解速度仅依赖于叔卤代烷的浓度，而与碱的浓度无关：由此可见，叔卤代烷的水解反应历程与伯卤代烷并不相同，它属于一级

5、反应。这个反应实际上是分两步完成的，反应的第一步（慢的一步）是叔卤代烷的离解过程：反应的第二步是由碳正离子与试剂作用，生成水解产物。整个反应速率取决于叔卤代烷的离解进程。因此，反应速率仅与叔卤代烷的浓度成正比，与碱的浓度和性质无关。这个离解过程属于单分子历程（SN1）。由于伯卤代烷和叔卤代烷的碱水解反应机理不同，欲加速伯卤代烷水解可增加碱（OH-）的浓度；而加速叔卤代烷水解则需要增加叔卤代烷的浓度。一、化学反应过程（1）化学反应分类：化学反应按照其过程可分为简单反应和复杂反应两大类。（2）简单反应：由一个基元反应组成的化学反应称为简单反应；（3）复杂反应：两个和两个以上基元反应构成的化学反应则称为复杂反应。有机化学中简单反应在是极为少见的，多数都是复杂反应，包括可逆反应、平行反应和连续反应等。无论是简单反应还是复杂反应，一般都可以应用质量作用定律来计算浓度和反应速率的关系。即温度不变时，反应速率与直接参与反应的物质的瞬间浓度的乘积成正比，并且每种反应浓度的指数等于反应式中各反应物的系数。例如，按质量作用定律，其瞬间反应速率为：各浓度项的指数称为级数；所有浓度项的指数的总和称为反应级数。

6、1. 单分子反应在反应过程中，若只有一分子参与反应，则称为单分子反应。多数的一级反应为单分子反应。反应速率与反应物浓度成正比。属于这一类反应的有：热分解反应（如烷烃的裂解），异构化反应（如顺反异构化），分子内重排（如Beckman重排、联苯胺重排等）以及羰基化合物酮型和烯醇型之间的互变异构等。2. 双分子反应当相同或不同的两分子碰撞时相互作用而发生的反应称双分子反应，即为二级反应，反应速率与反应物浓度的乘积成正比。在溶液中进行的大多数有机化学反应属于这种类型。如加成反应（羰基的加成、烯烃的加成等），取代反应（饱和碳原子上的取代、芳核上的取代、羰基a位的取代等）和消除反应等。3. 零级反应若反应速率与反应物浓度无关，仅受其它因素影响的反应为零级反应，其反应速率为常数。如某些光化学反应，表面催化反应，电解反应等。它们的反应速率常数与反应物浓度无关，而分别与光的强度、催化剂表面状态及通过的电量有关。这是一类特殊的反应。4. 可逆反应可逆反应是常见的一种复杂反应，两个方向相反的反应同时进行。对于正方向的反应和反方向的反应，质量作用定律都适用。例如乙酸和乙醇发生的酯化反应：若乙酸和乙醇的最初浓度

7、各为CA及CB，经过t时间后，生成物乙酸乙酯及水的浓度为x，则该瞬间乙酸的浓度为（CAx），乙醇的浓度为（CBx）。按照质量作用定律，在该瞬间：正反应速率 = k1 CAx CBx逆反应速率 = k2 x2两速度之差，便是总的反应速率。在计老师书中，该公式没有负号存在，请核正。已修改可逆反应的特点是正反应速率随时间逐渐减小，逆反应速率随时间逐渐增大，直到两个反应速率相等，反应物和生成物浓度不再随时间而发生变化。对这类反应，可以用移动平衡的办法（除去生成物或加入大量的某一反应物）来破坏平衡，以利于正反应的进行，即设法改变某一物料的浓度来控制反应速率。例如酯化反应，可采用边反应边蒸馏的办法，使酯化生成的水，与乙醇和乙酸乙酯形成三元恒沸液（9.0%H2O，8.4%C2H5OH，82.6%CH3COOC2H5）蒸出，从而移动化学平衡，提高反应收率。利用影响化学平衡移动的因素，可以使正逆反应趋势相差不大的可逆平衡向着有利的方向移动。对正逆反应趋势相差很大的可逆平衡，也可以利用化学平衡的原理，使可逆反应中处于次要地位的反应上升为主要地位。如用氢氧化钠与乙醇反应来制备乙醇钠，乍看起来是不可能的，但是

8、，既然乙醇钠的水解反应存在着可逆平衡，就有利用价值。尽管在上述平衡混合物中，主要是氢氧化钠和乙醇，乙醇钠的量极少；也就是说，在这个可逆反应中，乙醇钠水解趋势远远大于乙醇和氢氧化钠生成乙醇钠的趋势，但若按照化学平衡移动原理，设法将水除去，就可使平衡向左移动，使平衡混合物中乙醇钠的含量增加到一定程度。生产上就是利用苯与水生成共沸混合物不断将水带出，来制备乙醇钠的。5. 平行反应平行反应，又称竞争性反应，也是一种复杂反应，即反应物同时进行几种不同的化学反应。在生产上将所需要的反应称为主反应，其余称为副反应。这类反应在有机反应中经常遇到，如以氯苯的硝化为例：若反应物氯苯的初浓度为a，硝酸的初浓度为b，反应t时，生成邻位和对位硝基氯苯的浓度分别为x、y，其速度分别为dx/dt，dy/dt，则反应的总速度为两式之和。式中，-dC/dt反应物氯苯或硝酸的消耗速率。若将两式相除则得(d x/d t) / (d y/d t) = k1/ k2，将此式积分得x / y = k1 / k2。这说明级数相同的平行反应，其反应速率之比为一常数，与反应物浓度及时间无关。也就是说，不论反应时间多长，各生成物的比例是

9、一定的。例如上述氯苯在一定条件下硝化，其邻位和对位生成物比例均为35 : 65 = 1.0 : 1.9。对于这类反应，显然不能用改变反应物的配料比或反应时间来改变生成物的比例；但可以通过改变温度、溶剂、催化剂等来调节生成物的比例。在一般情况下，增加反应物的浓度，有助于加快反应速率、提高设备能力和减少溶剂用量。但是，有机合成反应大多数存在副反应，增加反应物的浓度，有时也加速了副反应的进行。所以，应选择最适当的浓度，以统一矛盾。例如在吡唑酮类（3-1）解热镇痛药的合成中，苯肼与乙酰乙酸乙酯的环合反应：若将苯肼浓度增加较多时，会引起2分子苯肼与1分子乙酰乙酸乙酯的缩合反应。因此，苯肼的反应浓度应控制在较低水平，一方面保证主反应的正常进行，另一方面避免副反应的发生。二、反应物浓度与配料比的确定必须指出，有机反应很少是按理论值定量完成的。这是由于有些反应是可逆的、动态平衡的，有些反应同时有平行或串联的副反应存在。因此，需要采取各种措施来提高产物的生成率。合适的配料比，在一定条件下也就是最恰当的反应物的组成。配料比的关系，也就是物料的浓度关系。一般可以从以下几个方面来考虑。（1）凡属可逆反应，可采取增加反应物之一的浓度（即增加其配料比），或从反应系统中不断除去生成物之一的办法，以提高反应速率和增加产物的收率。（2）当反应生成物的生成量取决于反应液中某一反应物的浓度时，则应增加其配料比。最适合的配料比应在收率较高，同时又是单耗较低的某一范围内。例如在磺胺类抗菌药物的合成中，乙酰苯胺的氯磺化反应产物对乙酰氨基苯磺酰氯（ASC，3-2）是一个重要的中间体，它的收率取决于反应液中氯磺酸HOSO2Cl是否应是磺酰氯？应为氯磺酸与硫酸的浓度比。氯磺酸的用量越多，即与硫酸的浓度比越大，对于ASC（3-2）生成越有利。如乙酰

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