狂犬病被动免疫制剂的作用机制分析：重庆狂犬抗体检查

泓域健康/重庆狂犬抗体检测 狂犬病被动免疫制剂的作用机制分析 一、 狂犬病被动免疫制剂的作用机制 抗狂犬病血清作为狂犬病病毒的特异性被动免疫制剂，无需机体免疫应答过程就能够对狂犬病病毒进行即时中和。其主要作用为在疫苗诱导机体产生有效抗体之前，在患者暴露部位立即提供所需的中和抗体，其作用迅速但短暂。而疫苗诱导产生抗体虽需1-2周的时间，但抗体可持续存在数年。狂犬病疫苗暴露后免疫程序启动后分别在0、3、7、14、28天诱导产生的抗体滴度变化趋势（实折线），在第一针疫苗注射后至机体产生足量抗体（≥0．5IU/ml）之前（主动免疫诱导的保护力空白区或称高风险感染期），被动免疫制剂可为该高风险时段提供免疫保护。在高风险感染期伤口周围浸润注射的被动免疫制剂可使伤口局部获得高浓度的中和抗体，阻断病毒在伤口中的扩散。值得注意的是，伤口周围浸润注射的中和抗体并不会令外周循环中的抗体水平明显增高，外周循环中的中和抗体水平增高主要依赖于疫苗注射后产生的主动免疫保护。因此，该阶段被动免疫制剂的浸润注射对疫苗所提供的主动免疫保护所产生的干扰并不严重，但首剂疫苗注射7天后，机体已产生较高水平的中和抗体，此时再注射被动免疫制剂已无意义。分析 二、 多家企业先后布局狂犬病疫苗的研发与生产 基于产量、研发进展、价格等多重因素，Vero细胞狂犬病疫苗与人二倍体狂犬疫苗分别具有差异化优势，将推动其未来在狂犬疫苗市场的市占率不断提升。随着居民健康意识和支付能力的持续提升，上述两种研究路线将成为下一代狂犬疫苗的主流方向。 为降低外源病毒带来的疫苗安全风险，无血清培养基是继天然培养基、有血清合成培养基之后研制的一类既能满足细胞在体外较长时间生长繁殖又无需添加血清避免外源物质污染的合成培养基，是目前及未来生物工程领域的一大趋势。采用无血清培养技术可适当降低生产成本，增加目的产物表达并简化分离纯化步骤，避免外源病毒污染。 目前，我国我国狂犬病疫苗在研企业已完成III期临床试验的企业共有4家，正开展III期临床试验的企业共有14家，正开展I期临床试验的企业共有2家。其中，上海荣盛生物药业股份有限公司、天津津斯特疫苗有限责任公司及成都柏奥特克生物科技股份有限公司，为国内仅有的三家针对无血清Vero细胞狂犬病疫苗率先推进至三期临床试验的企业。 三、 狂犬疫苗市场需求大，前景广阔 （一）国内宠物管理规模持续扩大 在单身经济、居民收入增加和资本的共同推动下，我国宠物市场规模持续扩张，其中城镇犬猫市场的规模达到2490亿元，同比增长20．6%，城镇犬猫数量合计11235万只，其中猫5806万只，犬5429万只。据相关研究机构预测：2022年中国宠物数量可达2．2亿只，我国城镇宠物（犬猫）主达到6844万多人。虽然我国宠物数量基数大，但是宠物疫苗市场渗透率不足3%，与国外发达国家40%的水平还有很大差距，行业整体处于培育阶段。 随着人们饲养宠物习惯的逐渐兴起，我国宠物数量呈逐年增长趋势，未来随宠物市场规模的扩大、犬猫等宠物咬伤潜在风险的提升以及暴露前免疫知识的普及，人用狂犬病疫苗潜在市场将进一步提升。 （二）狂犬病至今尚无特效治疗方法，狂犬疫苗产品市场前景广阔 狂犬病是世界上病死率最高的疾病，一旦发病，病死率接近100%，至今尚无特效治疗方法。国内狂犬病疫苗属于刚性疫苗。近年来，国内人用狂犬病疫苗每年的批签发总数量维持在6，000-8，000万支，即1，200-1，600万人份，整体批签发量基数较大。我国人用狂犬病疫苗市场规模从2015年的16．8亿元增长至2018年的28．4亿元，期间年复合增长率保持19．1%的较高增速，国际权威机构Frost&Sullivan预计到2023年我国人用狂犬病疫苗市场规模将达到42．5亿元。 四、 Zagreb2-1-1注射法有望得到更广泛的应用 与Essen5针注射法相比，Zagreb2-1-1注射法具有工作量更小，接种者依从性高，免疫保护更早等优势，随着越来越多国家的批准，以及疫苗生产商和医疗机构的推广，Zagreb2-1-1注射法将得到更广泛的应用。 宠物市场规模大幅增长下，对于动物疫苗的需求也愈发攀升。据《2021年中国宠物行业白皮书》显示，2021年我国饲养犬猫的人群数量达到6844万人，较2020年增加8．7%。2021年中国城镇宠物（犬猫）消费市场增速恢复至疫情前水平，市场规模达到2490亿元，较2020年增长20．6%。 宠物市场规模大幅增长下，对于动物疫苗的需求也愈发攀升。据《2021年中国宠物行业白皮书》显示，2021年我国饲养犬猫的人群数量达到6844万人，较2020年增加8．7%。2021年中国城镇宠物（犬猫）消费市场增速恢复至疫情前水平，市场规模达到2490亿元，较2020年增长20．6%。预测2022年中国宠物经济产业规模将达4936亿元，同比增长25．2%，预计2025年市场规模达8114亿元。 五、 国内狂犬疫苗市场持续增长 近年来，随着我国狂犬病预防教育普及、人用狂犬病疫苗接种数量增加，我国狂犬病预防工作取得了重大进展，在控制狂犬病发病率方面起到了重要作用。2018年，中国人用狂犬疫苗市场规模达到28．4亿元，预计2022年将达到38．7亿元的市场规模。 Vero细胞人用狂犬病疫苗是狂犬病疫苗市场的主导者，占据75．0%的市场份额；人二倍体细胞培养狂犬病疫苗和原代细胞培养狂犬病疫苗（包括地鼠肾细胞人用狂犬病疫苗和鸡胚细胞人用狂犬病疫苗）分别占据18．2%和6．8%的市场份额。 中国疾病预防控制中心报告显示，我国狂犬病疫情主要分布在人口稠密的华中、华南、西南、华东地区。人群分布上呈三多特征：农村地区病例较多、15岁以下儿童和50岁以上人群发病较多。中国的犬数超过1亿只，其中大部分在农村散养。消除狂犬病必须免疫动物，而与欧洲等发达国家的动物普遍免疫不同，中国接种疫苗的动物比例较少。因此，人用狂犬病疫苗属于刚性需求。随着人均可支配收入的增加，国内民众将愈发重视对疾病的预防和管理。随着中国人均可支配收入快速增长，人们付费接种疫苗的意愿和能力也将随之提高。此外，教育程度的提升会提高狂犬病疫苗接种率，这将促进人用狂犬病疫苗的销量增长。 六、 狂犬疫苗行业市场格局 2021年中国城镇家庭宠物猫的数量是5806万只，犬的数量是5429万只。整个城镇犬猫市场的规模达到2490亿，同比增长20．6%，比2021年社会消费品零售总额高8个百分点。 从渗透率来看，我国宠物市场增量空间仍较大。公开数据显示，我国城市养宠家庭为10%，宠物数量高达2．5亿只，其中猫与狗占大部分。对比美国、加拿大、英国以及日本的宠物渗透率分别高达68%、52%、40%、28%，中国宠物渗透率仅6%。 宠物经济增势强劲叠加涨价等因素，利好狂犬疫苗产业。据悉，受长生生物事件遗留影响，2021年哈尔滨、安徽以及河北等多地曾出现疫苗部分短缺的情况，此后新一轮的狂犬疫苗招标，河北、内蒙、海南等多个省市的狂犬疫苗中标价有所提升。据信达证券近日研究报告数据，2021年人用二倍体狂苗在广东、安徽、湖北等9个省均有提价，平均提价幅度为12%。 纵观目前国内狂犬疫苗市场，主要有三类狂犬疫苗，一是以成大生物（831550．OC）、赛诺菲为主的Vero细胞狂犬疫苗，二是以远大为主的地鼠肾细胞，三是以康华生物为主的人二倍体狂苗。其中Vero细胞狂苗市占率高达八成以上。 由于狂犬病患病高死亡率，狂犬病疫苗使用接种尤为刚性。据头豹研究院数据显示，2018年中国的狂犬疫苗行业市场规模为29亿元，2023年将有望达到70亿。近年来，国内狂犬疫苗每年的批签发总量维持在6000-8000万支，即1200-1600万人份（4-5针/人份），根据前瞻研究院数据显示，2020年，狂犬病疫苗批签发数量达到7．86亿剂，在中国所有疫苗种类中排名第一。由于产能受限和政策监管，市场一度供不应求，因此，不少企业选择在这一赛道掘金。 从供应企业来看，我国生产狂犬疫苗的企业有辽宁成大、广州诺诚、宁波荣安、河南远大等。凭借巨大的产能优势，辽宁成大占据着过半的市场份额，其批签发量占比达到47．2%;宁波荣安与大连雅立峰的批签发量占比分别为24．7%和7．5%;此外，成都康华三代狂犬疫苗的批签发量占比为4．7%。 七、 中国RABV的动物系统发育与进化分析 科研人员从177个阳性脑组织样本中总共扩增到了108个完整的N基因。在这些样本中，科研人员分析并选择了代表不同年份，动物种类，疫情程度和地点的78种，连同来自中国以及邻国和其他国家的222种参考序列进行系统发育特征分析。结果发现，中国动物RABV分布在4个主要的进化枝中：亚洲（Asian），世界性（Cosmospolitan），北极相关（Arctic-related）和印度次大陆（IndianSubcontinent），以及这些进化分枝中不同的子分枝。其中，亚洲进化枝是最普遍的进化枝，广泛分布于中国和东南亚国家，具有丰富的遗传多样性，主要通过狗传播。通过查阅文献研究人员发现，雪貂獾（ferrtebadger）RABV具有丰富的遗传多样性，但这仅在中国有报道。印度次大陆的进化枝在中国还没有被发现，直到2017年在靠近尼泊尔的西藏边境地区发现了由一只当地流浪狗咬伤的人类病例，仍然是迄今为止在中国确认的唯一的印度次大陆分支RABV。 紧接着，研究人员利用对于不同亚类的时间排序，重新定位了1969-2018年期间分离的具有代表性的1，118个中国毒株。其中55个中国RABV序列在1969年（最早提交）至2003年分离。自2004年开始进行官方狂犬病监测后，提交给GenBank的基因序列表明，大多数狂犬病爆发是由亚洲毒株（93．3%）引起的，其他3种毒株的参与有限。在亚洲类群中，SEA1亚类群在中国狂犬病毒株中占主导地位（70．1%），其次是SEA2（16．7%）。 此外，缅甸、泰国、老挝和越南的许多SEA3毒株在遗传上接近中国云南和广西流通的一些毒株，这表明SEA3毒株可能由中国传播至接壤的国家和地区。在中国与哈萨克斯坦、俄罗斯、蒙古和韩国之间的边境地区也发现了同样的传播迹象。这种相似性令人担忧，因为中国周围有14个毗邻的国家，所有这些国家都有狂犬病流行，在这些国家中，人们尚未对狂犬病的遗传多样性和系统发育特征进行充分研究。 在中国，狂犬病是一个重大的公共卫生问题，2015－2018年更是导致每年几百人死亡。超过95%的人类狂犬病病例来源于患狂犬病的狗。相比之下，中国报告的动物狂犬病病例数却远低于人类狂犬病病例数；仅有几个省、自治区或直辖市的动物狂犬病病例报告给国家兽医当局，且报告中国动物传染病月度信息的唯一官方杂志是《兽医通报（VeterinaryBulletin）》。即便如此，这类零星的研究仍表明野生动物狂犬病在赤狐（VulpesVulpes），貉（Nyctereutesprocyonoides）和鼬獾中都有增加。