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原料药ICH Q7 GMP 指南 -第一部分 简介2024/9/221原料药ICHQ7GMP指南n nICH（International Conference On Harmonisation Of Technical Requirements For Registration Of Pharmaceuticals For Human Use ）----人用药品注册技术要求国际协调会议 n nICH的成立背景n n美国美国2020世纪世纪3030年代发生了磺胺醑剂事件年代发生了磺胺醑剂事件n n欧洲欧洲2020世纪世纪6060年代发生了反应停事件年代发生了反应停事件n n各国的注册要求和技术要求不一致，导致手续、各国的注册要求和技术要求不一致，导致手续、时间过长，费用过高时间过长，费用过高n n降低药价，及时应用新药，减少政府开支降低药价，及时应用新药，减少政府开支   2024/9/222原料药ICHQ7GMP指南n n参加方n n欧洲联盟欧洲联盟n n欧洲制药工业协会联合会欧洲制药工业协会联合会n n日本厚生省日本厚生省n n日本制药工业协会日本制药工业协会n n美国食品药品监督管理局美国食品药品监督管理局   n n美国药物研究和生产联合会美国药物研究和生产联合会2024/9/223原料药ICHQ7GMP指南n n发布的指南n n质质        量量Q—23Q—23个个n n1. 1. 稳定性稳定性n n2. 2. 分析方法验证分析方法验证n n3. 3. 杂质杂质n n4. 4. 药典药典n n5. 5. 生物技术产品的质量生物技术产品的质量n n6. 6. 质量标准质量标准n n7. GMP7. GMP（（Q7Q7））n n8. 8. 药品研发药品研发n n9. 9. 质量风险管理质量风险管理2024/9/224原料药ICHQ7GMP指南n n安全性安全性S—13S—13个个n n有效性有效性E—17E—17个个n n综合学科综合学科M—5M—5个个n nM4-CTDM4-CTD（（Common Technical DocumentCommon Technical Document））n n官方网站n nhttp://www.ich.orghttp://www.ich.org2024/9/225原料药ICHQ7GMP指南n n工作程序n nStep1Step1：专家工作组技术讨论：专家工作组技术讨论n nStep2Step2：讨论初稿，汇总意见：讨论初稿，汇总意见n nStep3Step3：三方药管部门进行正式协商：三方药管部门进行正式协商n nStep4Step4：建议三方药管部门采用：建议三方药管部门采用n nStep5Step5：付诸实施，将颁布的技术文件按照本国：付诸实施，将颁布的技术文件按照本国惯例列入药品管理法规中惯例列入药品管理法规中2024/9/226原料药ICHQ7GMP指南1. 简介简介 Introductionn n目的 Objectiven n法规适用性 Regulatory Applicabilityn n范围 Scope2024/9/227原料药ICHQ7GMP指南1.1 目的目的n nAPI 生产的GMP指南n n“Manufacturing”定义：全过程n n“should”含义n n不涉及人身安全和环境要求n n不规定注册登记n n不涉及修改药典的要求2024/9/228原料药ICHQ7GMP指南1.1生产生产Manufacturing的定义的定义n nManufacturen nAll operations of receipt of materials, production, All operations of receipt of materials, production, packaging, repackaging, labelling, relabelling, packaging, repackaging, labelling, relabelling, quality control, release, storage, and distribution of quality control, release, storage, and distribution of APIs and related controls. APIs and related controls. n n生产-包含所有原料药的生产操作n n物料的接收物料的接收n n原料药的生产原料药的生产2024/9/229原料药ICHQ7GMP指南1.1生产生产Manufacturing的定义的定义n n包装、重新包装包装、重新包装n n贴签、重新贴签贴签、重新贴签n n质量控制质量控制n n放行放行n n贮存和销售贮存和销售2024/9/2210原料药ICHQ7GMP指南1.1生产生产Manufacturing的定义的定义n nProduction n nAll operations involved in the preparation of an All operations involved in the preparation of an API from receipt of materials through processing API from receipt of materials through processing and packaging of the API. and packaging of the API. n n生产 n n在原料药制备过程中，从接收原料，到工艺加在原料药制备过程中，从接收原料，到工艺加工和原料药包装所涉及的所有操作工和原料药包装所涉及的所有操作2024/9/2211原料药ICHQ7GMP指南1.1 “should ”的含义的含义FDA FDA 版本版本版本版本本指南中本指南中“should“should应当应当” ”一词表示希望采用的一词表示希望采用的建议，如果按其执行将建议，如果按其执行将确保符合确保符合cGMPcGMP。

对于对于采用的其它方法，如果采用的其它方法，如果该方法确实适用则也可该方法确实适用则也可以采用以采用   ICH ICH 版本版本版本版本本指南中本指南中“should“should应应当当” ”一词表示希望采一词表示希望采用的建议，除非采用用的建议，除非采用在提供至少在相同的在提供至少在相同的质量控制的情况下证质量控制的情况下证明其有效的可以代替明其有效的可以代替的方法的方法2024/9/2212原料药ICHQ7GMP指南1.1“should ”的含义的含义n n建议（Should）n n必须（Must/Have to do）n n未加以禁止（Does not prohibit ）n n禁止（ Prohibit ）2024/9/2213原料药ICHQ7GMP指南1.1 Q7 没有涉及没有涉及n n生产兽用药的原料药n n原料药上市和新药申请过程中所要求的特定的注册登记的工作n n修改药典的要求n n制剂中无药理活性的成分n n淀粉淀粉n n蔗糖蔗糖n nHPMC/HPMC/羟丙基甲基纤维素羟丙基甲基纤维素2024/9/2214原料药ICHQ7GMP指南1.2 法规适用性法规适用性n n不同国家只要定义为API，则使用此指南。

n n产品在本国被视为化工产品，但在进口国被视产品在本国被视为化工产品，但在进口国被视为为APIAPIn n产品在本国和进口国均被视为产品在本国和进口国均被视为APIAPI2024/9/2215原料药ICHQ7GMP指南1.3 范围范围n n应用于n n人用药品（医用）的人用药品（医用）的APIAPI的生产，包括无菌原的生产，包括无菌原料药，但仅包括无菌原料药灭菌前的操作料药，但仅包括无菌原料药灭菌前的操作n n通过化学合成、提取、细胞培养通过化学合成、提取、细胞培养/ /发酵、天然物发酵、天然物料提取、或通过这些工艺相结合而得到的原料料提取、或通过这些工艺相结合而得到的原料药的生产药的生产n n用于临床实验的制剂药的生产所用的原料药用于临床实验的制剂药的生产所用的原料药2024/9/2216原料药ICHQ7GMP指南1.3 范围范围n n使用纯血或血浆做为原料的原料药使用纯血或血浆做为原料的原料药n n使用天然的或重组的有机体通过细胞培养或发使用天然的或重组的有机体通过细胞培养或发酵的方法生产的原料药或中间体酵的方法生产的原料药或中间体2024/9/2217原料药ICHQ7GMP指南1.3 范围范围n n不包括n n所有的所有的疫苗、全细胞、全血和血浆、全血和血疫苗、全细胞、全血和血浆、全血和血浆的衍生物（血浆成分）和基因治疗的原料药浆的衍生物（血浆成分）和基因治疗的原料药n n医用气体医用气体n n散装的制剂药散装的制剂药n n放射性药物放射性药物n nQ7不适用于原料药起始物料之前的生产步骤2024/9/2218原料药ICHQ7GMP指南表表 1 Q7的应用的应用生产类型生产类型生产类型生产类型该类生产中本指南该类生产中本指南该类生产中本指南该类生产中本指南GMPGMP适用的工序（以灰色表示）适用的工序（以灰色表示）适用的工序（以灰色表示）适用的工序（以灰色表示）化学生产化学生产APIAPI起起始始物物的的生产生产API起始物质工序进入点中间体的生产分离和纯化物理处理和包装源源于于动动物物的的APIAPI器器官官、、组组织织液液或组织的收集或组织的收集切切削削、、混混和和/ /或初期处理或初期处理API起始物质工序进入点分离和纯化物理处理和包装源源于于植植物物的的的的APIAPI植物的收集植物的收集切切削削和和初初期期提提取取API起始物质工序进入点分离和纯化物理处理和包装作作为为APIAPI使使用用的的草草药药提提取取物物植物的收集植物的收集切切削削和和初初期期提提取取   进一步提取物理处理和包装由由粉粉碎碎的的或或粉粉状状的的草草药药组成的组成的APIAPI植植物物的的收收集集和和/ /或或种种植植与与收收获获切削切削/ /粉碎粉碎      物理处理和包装生生物物技技术术：：发发酵酵/ /细细胞胞培培养养主主细细胞胞库库和和工工作作细细胞胞库库的的建建立立工作细胞库的维护细胞培养和/或发酵分离和纯化物理处理和包装传传统统发发酵酵生生产的产的APIAPI细胞库的建立细胞库的建立细胞库的维护细胞库的维护细胞引入发酵分离和纯化物理处理和包装 GMP 要求逐渐增加要求逐渐增加2024/9/2219原料药ICHQ7GMP指南1.3 API 起始物料的定义起始物料的定义n n应用于生产API的物料，是组成API 的关键结构片断n n原料药起始物料可以是一种在市场上有售的、能够通过签订合同或商业协议从一个或多个供应商处购得的，或由生产厂家自制的物料 n n一般来说有特定的化学特性和结构2024/9/2220原料药ICHQ7GMP指南API 生产起始点的指定生产起始点的指定生产商应指定原料药生产的起始点并有相应的理论生产商应指定原料药生产的起始点并有相应的理论依据并且将其书面化。

对于合成工艺而言，从进入依据并且将其书面化对于合成工艺而言，从进入生产工艺进行生产的原料做为原料药的起始物料生产工艺进行生产的原料做为原料药的起始物料   ABCDEFIAPI本指南相应的本指南相应的GMPGMP管理适用于在表中原料药起始管理适用于在表中原料药起始物料之后的各部分，包括中间体和原料药的生产物料之后的各部分，包括中间体和原料药的生产2024/9/2221原料药ICHQ7GMP指南API 起始物料起始物料2024/9/2222原料药ICHQ7GMP指南问题和解答（问题和解答（Q&A））n nQ1：请问如何定义API起始物料中的“重要（有效）结构片断”？n nA：重要（有效）结构片断是指分子结构中对分子的药理活性有贡献或是有重要意义的部分最初的定义是谈论其重要单元 在Q7 中，术语“单元”被变为“片断”，就是为了和化学意义中的“元素”相混淆2024/9/2223原料药ICHQ7GMP指南问题和解答（问题和解答（Q&A））n nQ2Q2：：如果你定义了一家：：如果你定义了一家API API 起始物料的供应商，起始物料的供应商，必须对这个供应商进行审计或是资格确认吗？必须对这个供应商进行审计或是资格确认吗？n nA A：：：：Q7Q7指南指南7.1 7.1 章节说：章节说：“ “中间体和／或原料药中间体和／或原料药的制造商必须有一个系统来评价关键物料的供应的制造商必须有一个系统来评价关键物料的供应商商” ”。

API API 的起始物料是典型工艺中的关键物料的起始物料是典型工艺中的关键物料所以你必须保证所以你必须保证API API 起始物料的质量对于购买起始物料的质量对于购买API API 起始物料，就涉及起始物料，就涉及Q7Q7指南指南7. 7.３章节中描述中３章节中描述中那样，不间断地对供应商测试结果进行确认来建那样，不间断地对供应商测试结果进行确认来建立供应商分析结果的可靠性立供应商分析结果的可靠性API API 制造商可以有制造商可以有选择的审计选择的审计API API 起始物料制造商起始物料制造商2024/9/2224原料药ICHQ7GMP指南问题和解答（问题和解答（Q&A））n nQ3：Q7 指什么n nA：：Q 代表质量，是ICH 协调会议四部分内容之一7 指在质量话题中的第7 个主题，它是一个GMP 相关的主题2024/9/2225原料药ICHQ7GMP指南问题和解答（问题和解答（Q&A））n nQ4：：如果原料可以商业获得，且原料只有在纯化后才是原料药，也就是我们基本上只有一步制造过程，这样的原料药制造上也必须根据Q7来管理？n nA：：听上去你把一个原料药带到你的厂里，然后纯化它，问是不是使用Q7指南，对吗？答案是肯定的。

因为基本上，你只是把不合要求的原料药带来然后纯化这样，粗品原料药生产商很可能必须按照Q7A 的指导来生产2024/9/2226原料药ICHQ7GMP指南问题和解答（问题和解答（Q&A））n nQ5：如果酸用来将游离碱变成药物是不是这酸可以被认为是原料药起始物质？什么是重要结构片断？n nA：不是酸会被认为是原料而不是原料药起始物料用作中和游离碱的酸不组成原料药的重要结构片断只有酸在被特殊使用时，才有可能被认为是原料药的重要结构片断2024/9/2227原料药ICHQ7GMP指南原料药ICHQ7GMP指南。