晚期非小细胞肺癌二线治疗几点回顾与思考.ppt

1,山东省肿瘤医院 内科 王哲海,,TEL,FAX：0531-67626331 E-MAIL: wzhai8778@,20110917 厦门CSCO,晚期非小细胞肺癌二线治疗 －－几点回顾与思考,2,“十年”二线治疗的成就,多西他赛（2000）,培美曲赛（2004）,EGFR-TKI（2005）,3,不再质疑二线治疗的价值,有效率的OR为 0.165 (p＜0.001),,,特罗凯 vs BSC 易瑞沙 vs BSC 泰索帝 vs BSC,,,1-y生存率的OR为 0.773 (p=0.021) 绝对率提高7%,特罗凯 vs BSC 易瑞沙 vs BSC 泰索帝 vs BSC,4,,0.5个月,4个月,2个月,2.9个月,中位生存期显著提高,5,几个重要概念的确定：单药 vs 联合,,,,,6,VOLUME 27 NUMBER 11 APRIL 10 2009,,,7,几个重要概念的确定：泰索帝用法,,,,,,,8,几个重要概念的确定：组织学类型与疗效,Peterson P, et al. Eur J Cancer Suppl. 2007;5:363-364.,Treatment-by-histology interaction was statistically significant (p<0.001),,,,,9,几个重要概念的确定： TKI “优势人群”,,“普适性”基础上 女性 腺癌 不吸烟 亚裔患者,10,,,,一线化疗,二线化疗,,,,一线治疗 化疗、分子靶向,,≥二线治疗 化疗、分子靶向,新药及新方法对“线治疗”概念的影响,11,临床实践的变化,,12,,,13,79.5％,51.9％,36.2％,32.4％,14,Sun JM, et al. Journal of Thoracic Cancer. 2010; 5(4): 540-545.,,＞1线治疗,,只1线,15,“多线”治疗趋势显现,新的有效治疗方式、方法的不断出现 治疗需求不断增长 “多线”治疗将成为不可避免的趋势,16,,,,,,,,,,患者,疾病,一线治疗,一线方案、疗效 与二线间隔时间,分期、组织学类型,PS、性别,对二线化疗效果影响因素的分析,17,Weiss G et al. Ann Oncol 2007;18:453-460,一线治疗因素－１线化疗与２线间隔时间与OS,,,,≥6个月,18,一线治疗因素－１线疗效与OS的关系,P= 0.001,,19,１线化疗效果对２线治疗影响拓展思考,,,20,J M E I,21,,,,22,Weiss G et al. Ann Oncol 2007;18:453-460,MST(m) CR/PR 15.8 SD 10.5 PD 4.6,,,PD,23,,,24,PFS,,25,,患者分层 化疗前IIIB vs IV期 ECOG PS (0 or 1 vs 2) 不吸烟/曾吸烟/吸烟 地域,,PD During Chemo (n=424),多西他赛或 培美曲塞*,厄洛替尼 150mg/day,首要终点 OS 次要终点 OS （EGFR IHC状态） PFS （所有患者和EGFR IHC状态） ORR, TTP, 安全性, PK/PD 分子学状态,TITAN研究－厄洛替尼二线临床试验,PD = progressive disease; CT = chemotherapy; IHC = immunohistochemistry; PFS = progression-free survival; ORR = overall response rate; PK/PD = pharmacokinetics/pharmacodynamics; ECOG = Eastern Cooperative Oncology Group; PS = performance status; *at investigator’s discretion; standard regimens,无PD,,SATURN,,留取肿瘤样本,四周期标准 含铂一线治疗 (n=2,590),1:1,开放,*At investigator’s discretion; standard regimens,TITAN 研究,,26,,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51,No at risk 特罗凯 203 120 76 52 38 29 22 18 15 10 8 8 5 4 3 3 2 0 化疗 221 144 89 63 40 22 20 14 9 7 7 6 4 3 2 2 0 0,厄洛替尼 (n=203) 化疗(n=221),,,5.3,5.5,HR=0.96 (0.78–1.19) Log-rank p=0.7299,时间 (月),OS 概率,27,160例检测EGFR，93%为EGFR野生型,,,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51,4.4,6.6,厄洛替尼 (n=75) 化疗(n=74),,,HR=0.85 (0.59–1.22),,1.0 0.8 0.6 0.4 0.2 0,0 3 6 9 12 15 18 21 24 27 30 33 36 39 42 45 48 51,19.3,厄洛替尼 (n=7) 化疗(n=4),,,HR=1.19 (0.12–11.49),EGFR WT,EGFR Mut+,P<0.004,P值无意义,OS 概率,时间 (月),OS 概率,时间 (月),,,IPASS,PFS,,28,提出问题,根据对一线化疗的反应，似可将患者概括地分成两类人群而这两类人群的细胞生物学行为应该具有很大的差异性 一线化疗曾获得控制的患者，二线选择化疗理由更充分 一线化疗期间快速进展的患者，选择TKI理由更恰当,29,INTEREST,,,多西他赛 75 mg/m2 每三周方案,易瑞沙 250 mg/day,,,1:1 随机分组,入组病例 年龄 ≥18 岁 生存预期≥8周 既往化疗进展或复发 可继续接受多西他赛 治疗 既往1或2次化疗 (至少1次含铂方案) 体力评分PS 0-2,研究终点 主要终点 总生存期 协同分析 所有人群非劣效 EGFR 基因复制高表达(FISH阳性)人群优效性 次要终点 无疾病进展生存期 客观有效率 生活质量改善率 疾病相关症状 安全性和耐受性 探索性终点 生物标记物,Kim ES, et al. Lancet. 2008;372(9652):1809-18.,EGFR状态对二线治疗的影响,30,INTEREST研究：总生存期,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,,0,4,8,12,16,20,24,28,32,36,40,0.0,0.2,0.4,0.6,0.8,1.0,(月),生 存 概 率,Douillard et al; Data presented at WCLC 2007 in Seoul, Korea,31,,Douillard JCO 2010;28:744-752,,,,从有效率角度看,32,从PFS角度看,野生型,,,突变型,,Douillard JCO 2010;28:744-752,33,从OS角度看,,,野生型,,突变型,,Douillard JCO 2010;28:744-752,34,自一线治疗到本次研究的间隔时间,日本06.5-08.12月156例ANSCLC进入二、、三线注册研究 样本：手术、穿刺细胞学 146例评估EGFR。

67例突变（45.89％）给以吉非替尼； 79例野生：49例化疗，30例BSC35,吉非替尼有效率73.1％ 野生型化疗有效率15.9％,36,未经选择二线：TKI（吉非替尼）与化疗（多西他赛）相当 根据EGFR状态确定选择化疗 or TKI： EGFR野生型者，化疗好于TKI（有效率） EGFR突变者，吉非替尼比泰索帝有更高的RR和PFS 吉非替尼在突变型中PFS的延长并未转化成OS的优势：后续？样本量？,37,原发灶与转移灶EGFR状态的一致性？,38,转移灶与原发灶EGFR状态的变化性,,,,,39,,,40,,,41,77例原发灶和转移淋巴结配对测定，突变状态完全一致,42,54例原发灶和复发转移灶配对测定，突变状态完全一致,43,所谓EGFR突变分布“异质性”,1）Heterogeneous Distribution of EGFR Mutations IsExtremely Rare in Lung Adenocarcinoma 2）mutant allele–specific imbalance (MASI) 3）肿瘤内EGFR扩增程度／含量的变化 4）样本的处理 5）检测的方法,44,关于原发灶与转移灶EGFR状态一致性的认识,原发灶EGFR状态是转移灶EGFR状态的决定因素 原发灶与转移灶之间EGFR状态必定存在一定的差异（尤其在治疗之后的表达程度方面） 突变量／程度与TKI疗效的关系或许是今后制定个体化治疗方案的重要因素之一,45,化疗对EGFR突变状态的影响－ Chemotherapy influence EGFR mutation status for Chinese patients with regionally advanced non-small cell lung cancer,王洁 2011 ASCO, 7031,61例 IIb–IIIa NSCLC,,肿瘤组织 EGFR测定 （DHPLC）,,2-4周期 化疗,肿瘤组织 EGFR测定 （DHPLC）,,EGFR 变化率,,,41.0% (25/61),,29.5% (18/61),,,,,4 例(6.6%) 阴性,,,阳性,,11例(18.0%) 阳性,,,阴性,,化疗方案、周期数、性别、吸烟状态、组织学类型 （腺癌和非腺癌）均与EGFR改变无关,46,二线治疗是否需要EGFR的检测,原发灶与转移灶EGFR存在相异性（30％）（即使仅从突变率角度考虑） 一线化疗对EGFR状态有一定影响 个体化治疗原则鼓励对分子标志物进行强化研究 目前尚难以作为二线用药的决定性指导标志（样本来源、测定手段、开展程度……） 循证基础上的个体化用药仍是目前的二线治疗原则,47,“十年”二线治疗的总结,,“三驾马车”的出现，确立了二线治疗的价值,,“二线治疗”将只是晚期NSCLC“多线”治疗中的一个环节,,一线治疗(化疗)的预后、预测因素同样适用于“二线治疗”,,有必要对“二线人群”进行再划分，给以更合适的治疗策略,,分子标志物指导下的二线治疗策略将成为一个新趋势 尽管或许还要走上一段时间,48,THANKYOU,。