第二十一章演示文稿.ppt

药理学药理学第二十一章 离子通道概论及钙通道阻滞药Ion channels and Calcium channel blockers 1. 离子通道概论 离子通道概念、特性、分类、生理功能2. 作用于离子通道的药物 作用于钠通道的药物；作用于钾通道的药物：钾通道阻滞药及钾通 道开放药 内容提要教学基本要求掌握：1.掌握离子通道特性、分类及生理功能 2.钙通道阻滞药概念、分类、药理作用及临床应用熟悉：钙通道阻滞药的作用机制 了解：作用于离子通道的药物 第一节 离子通道概论 离子通道（ion channels）是细细胞膜中的跨膜蛋白质质分子，在脂质质双分子层层膜上构成具有高度选择选择 性的亲亲水性孔道，对对某些离子能选择选择 通透，其功能是细细胞生物电电活动动的基础础第一节 离子通道概论一、离子通道研究简简史 1949年Cole和 Marmont设计设计 了电压钳电压钳 技术术 1955年，Hodgkin和Keens提出了“通道”的概念 1976年Neher和Sakmann建立了膜片钳钳技术术 1991年，膜片钳钳技术术的创创始人荣获诺贝获诺贝 尔生物学奖奖第一节 离子通道概论二、离子通道的特性 1.离子选择选择 性 某一种离子只能通过过与其相应应的通道跨膜扩扩散。

2.门门控特性 离子通道一般都具有相应应的闸门闸门 ，通道闸门闸门 的 开启和关闭过闭过 程称为门为门 控（gating）第一节 离子通道概论三、离子通道的分类类 1. 电压门电压门 控离子通道（voltage gated channels） 2. 配体门门控离子通道（ligand gatedion channels） 3. 机械门门控离子通道 （mechanically gatedion channels）第一节 离子通道概论1.钠钠通道 钠钠通道（sodium channels）是选择选择 性允许许Na+ 跨膜通过过的离子通道，属电压门电压门 控离子通道，其功能是维维持细细胞膜兴奋兴奋 性及其传导传导 在心脏脏、神经经和肌肉细细胞，动动作电电位始于快钠钠通道的激活，钠钠离子内流引起动动作电电位的0期去极化现现已克隆出9种人类钠类钠 通道基因第一节 离子通道概论2.钙钙通道 钙钙通道（calcium channels）在正常情况下为为细细胞外Ca2+（Ca2+o）内流的离子通道膜上存在两大类钙类钙 离子通道，即电压门电压门 控钙钙通道和受体激活的钙钙通道目前已克隆出L、N、T、P、Q和R 6种亚亚型的电压电压 依赖赖性钙钙通道，其中L亚亚型钙钙通道是细细胞兴奋时兴奋时 外钙钙内流的最主要途径，分布于各种兴奋细兴奋细 胞，是心肌动动作电电位2相平台期形成的主要离子流。

第一节 离子通道概论 表211 几种电压电压 依赖赖性钙钙通道亚亚型特性 注：DHPs：二氢氢吡啶类啶类 ；sFTX：合成的蜘蛛毒素；CTX：芋螺毒素；AgaIVA：一种蜘蛛毒素亚型 存在部位 钙电流特性 阻滞剂 L 肌肉，神经 作用持续时间长，激活电压高、电导较大 维拉帕米，DHPs，Cd2+ T 心脏，神经 作用持续时间短，电导小，激活电压低且迅速失活 氟桂嗪，sFTX，Ni2+ N 神经 作用持续时间短，激活电压高 -CTX-GVIA，Cd2+ P 小脑浦氏细胞 作用持续时间长，激活电压高 -CTX-MVIIC，-Aga-IVA Q 小脑颗粒细胞 R 神经 第一节 离子通道概论3.钾钾通道 钾钾通道（potassium channel）是选择选择 性允许许K+跨膜通过过的离子通道第一节 离子通道概论3.钾钾通道 钾钾通道按其电电生理特性不同分为为：（1）电压电压 依赖赖性钾钾通道，包括外向延迟迟整流钾钾通道 IK，瞬时时外向钾钾通道Ito，起博电电流If2）钙钙依赖赖性钾钾通道，包括高（BK）、中（IK） 和低（SK）电导钙电导钙 依赖赖性钾钾通道3个亚亚型3）内向整流钾钾通道，包括内向整流钾钾通道 （KIR），ATP敏感的钾钾通道(KATP)及乙酰酰 胆碱激活的钾钾通道（KAch）。

第一节 离子通道概论4.氯氯通道 氯氯通道（chloride channels）存在于机体的兴兴奋奋性和非兴奋兴奋 性细细胞膜，其生理作用是在兴奋兴奋 性细细胞稳稳定膜电电位和抑制动动作电电位的产产生；在肥大细细胞等非兴奋兴奋 性细细胞维维持其负负的膜电电位，为为膜外Ca2+进进入细细胞内提供驱动驱动 力第一节 离子通道概论4.氯氯通道 该该通道还还在调节细调节细 胞体积积、维维持细细胞的内环环境稳稳定中起重要作用目前已克隆出至少9种氯氯通道基因亚亚型，主要包括电压电压 敏感氯氯通道，囊性纤维纤维 跨膜电导调节电导调节 体（CFTR），氨基丁酸受体氯氯通道第一节 离子通道概论四、离子通道的生理功能 1. 决定细细胞的兴奋兴奋 性、不应应性和传导传导 性 2. 介导兴奋导兴奋 收缩缩耦联联和兴奋兴奋 分泌耦联联 3. 调节调节 血管平滑肌的舒缩缩活动动 4. 参与细细胞跨膜信号转导过转导过 程 5. 维维持细细胞正常形态态和功能完整性第二节 作用于离子通道的药物一、作用于钠钠通道的药药物 作用于钠钠通道的药药物主要是钠钠通道阻滞药药，临临床常用的有局部麻醉药药，抗癫痫药癫痫药 和I类类抗心律失常药药。

临临床上使用的I类类抗心律失常药为药为 一类类重要的作用于钠钠通道的抗心律失常药药第二节 作用于离子通道的药物二、作用于钾钾通道的药药物1. 钾钾通道阻滞药药（potassium channel blockers, PCBs）2. 钾钾通道开放药药 （potassium channel openers, PCOs）第三节 钙通道阻滞药 钙钙通道阻滞药药（calcium channel blockers），又称钙钙拮抗药药（calcium antagonists）是一类选择类选择 性阻滞钙钙通道，抑制细细胞外Ca2+内流，降低细细胞内Ca2+浓浓度的药药物第三节 钙通道阻滞药一、钙钙通道阻滞药药分类类 1. 二氢氢吡啶类啶类 （dihydropyridines, DHPs） 硝苯地平（nifedipine）、尼卡地平 （nicardipine）、尼群地平（nitrendipine）、 氨氯氯地平（amlodipine）、尼莫地平 （nimodipine）等 2. 苯并噻噻氮卓类类（benzothiazepines BTZs） 地尔硫卓（diltiazem）、克仑仑硫卓 （clentiazem）、二氯呋氯呋 利（diclofurine）等。

第三节 钙通道阻滞药一、钙钙通道阻滞药药分类类 3. 苯烷烷胺类类（phenylalkylamines, PAAs） 维维拉帕米（verapamil）、加洛帕米（gallopamil）、噻噻帕米（tiapamil）等 4. 非选择选择 性钙钙通道调节药调节药 主要有普尼拉明（prenylamine）、苄苄普地尔 （bepridil）、卡罗维罗维 林（caroverine）和氟桂 嗪嗪（flunarizine）等第三节 钙通道阻滞药二、钙钙通道阻滞药药的作用机制 L 型钙钙通道1亚亚基至少含有三种不同类类的钙钙通道阻滞药药的结结合受体这这些结结合受体是不同的，其中苯烷烷胺类类（如维维拉帕米）及硫氮卓类结类结 合点在细细胞膜内侧侧，二氢氢吡啶类啶类 （如硝苯地平）的结结合位点在细细胞膜外侧侧钙钙通道阻滞药药与通道上的受体结结合后，通过过降低通道的开放概率（p）来减少外Ca2+内流量第三节 钙通道阻滞药三、钙钙通道阻滞药药的药药理作用及临临床应应用【药药理作用】 1对对心肌的作用 （1）负负性肌力作用 （2）负负性频频率和负负性传导传导 作用 第三节 钙通道阻滞药三、钙钙通道阻滞药药的药药理作用及临临床应应用【药药理作用】2对对平滑肌的作用 （1）血管平滑肌：该类药该类药 物能明显显舒张张血管，主要 舒张动张动 脉，对对静脉影响较较小。

动动脉中又以冠状 血管较为较为 敏感脑脑血管也较较敏感，尼莫地平舒 张脑张脑 血管作用较较强，能增加脑脑血流量钙钙通道 阻滞药药也舒张张外周血管，解除其痉挛痉挛 ，可用于 治疗疗外周血管痉挛痉挛 性疾病 第三节 钙通道阻滞药三、钙钙通道阻滞药药的药药理作用及临临床应应用【药药理作用】2对对平滑肌的作用（2）其他平滑肌：钙钙通道阻滞药对药对 支气管平滑肌的 松弛作用较为较为 明显显，较剂较剂 量也能松弛胃肠肠道、 输输尿管及子宫宫平滑肌第三节 钙通道阻滞药三、钙钙通道阻滞药药的药药理作用及临临床应应用【药药理作用】 3抗动动脉粥样样硬化作用 4对红细对红细 胞和血小板结结构与功能的影响 钙钙通道阻滞药药抑制Ca2+内流，减轻轻Ca2+超负负荷 对红细对红细 胞的损伤损伤 钙钙通道阻滞药药抑制对对血小板 活化具有抑制作用第三节 钙通道阻滞药负性肌力 负性频率 冠脉扩张 外周血管扩张 维拉帕米 硝苯地平 地尔硫卓 表212 三种钙通道阻滞药心血管效应的比较（注：为作用的强弱，为无作用）第三节 钙通道阻滞药【体内过程】 钙通道阻滞药口服均能吸收，但因首关效应强，生物利用度都较低其中以氨氯地平为最高，生物利用度65%90%。

钙通道阻滞药与血浆蛋白结合率高几乎所有的钙通道阻滞药都在肝脏被氧化代谢为无活性或活性明显降低的物质，然后经肾脏排出第三节 钙通道阻滞药吸收 生物利用 度 产生作用时间 t1/2 分布 消除 维拉帕米 硝苯地平 地尔硫卓 90口服 90（口服,舌下） 7090（口服） 2035% 4570% 4065% 1.5min（i.v）30min（口服） 1min（i.v）5-20min（口服,舌下） 3min（i.v）30min(口服) 6h 4h 34h 90与血浆蛋白结合 90与血浆蛋白结合 7080与血浆蛋白结合 70肾脏排出；15%胃肠道消除 肝脏代谢80%原药及代谢产物由尿排出肝脏灭活后由粪便排出 表213 三种钙钙通道阻滞药药的药药代动动力学参数第三节 钙通道阻滞药【临临床应应用】 钙钙通道阻滞药药的临临床应应用主要是防治心血管系统统疾病，近年也试试用于其他系统统疾病 1高血压压 2心绞绞痛 3心律失常 4脑脑血管疾病 尼莫地平、氟桂嗪嗪等可预预防由 蛛网膜下腔出血引起的脑脑血管痉挛痉挛 及脑脑栓 塞 第三节 钙通道阻滞药【临临床应应用】 5. 其他 钙钙通道阻滞药药用于外周血管痉挛痉挛 性疾 病，硝苯地平和地尔硫卓可改善大多数雷 诺诺病患者的症状。

还还用于预预防动动脉粥样样硬 化的发发生此外，钙钙通道阻滞药还药还 可用于 支气管哮喘、偏头头痛等现证实维现证实维 拉帕米 可减缓肿缓肿 瘤细细胞对对抗肿肿瘤药药物的耐药药性， 临临床上用做肿肿瘤耐药药性逆转剂转剂 第三节 钙通道阻滞药【不良反应】 钙通道阻滞药相对比较安全，但由于这类药物的作用广泛，选择性相对较低不良反应与其钙通道阻滞、血管扩张以及心肌抑制等作用有关其一般不良反应有颜面潮红、头痛、眩晕、恶心、便秘等维拉帕米及地尔硫卓严重不良反应有低血压及心功能抑制等。