化工制药资料.doc

1.制药工业的特点：高增长、高科技、高投入、高产出、高竞争、高风险的“六高”产业2.新药与新药研究开发的特点：高投入、高风险、高利润、专利保护严密、品种更新迅速、发展潜力巨大化学制药工业的特点:品种多，更新快；生产工艺复杂，原辅料多，而产量小；质量要求严格；间歇式生产方式为主；原辅材料和中间体易燃、易爆、有毒性；“三废” 多，且成份复杂，危害环境3.绿色化学工艺的主要研究内容：1原料的绿色化2）化学反应绿色化3）催化剂或溶剂的绿色化4）研究新合成方法和新工艺路线4.我国医药工业存在的主要问题1) 医药生产企业存在“一小、二多、三低”现象2) 我国尚无国际型的制药公司3) 新药的创制体系有待进一步加强4）年人均药品消费很低5）制剂品种单调，生产技术比较落后5.化学制药工艺学是研究药物合成路线、工艺原理、工业生产过程及实现其最优化的一般途径和方法的一门科学主要任务:要为创新药物积极研究和开发易于组织生产、成本低廉、操作安全和环境友好的生产工艺；要为已投产的药物不断改进工艺，特别是产量大、应用面广的品种，研究和开发更先进的新技术路线和生产工艺6.化学制药工艺研究的分类：实验室工艺研究、中试放大研究和工业生产工艺研究。

药物工艺路线:具有工业生产价值的药物合成途径7.半合成：由具有一定基本结构的天然产物经化学结构改造和物理处理过程制得复杂化合物的过程8.全合成：以化学结构简单的化工产品为起始原料，经过一系列化学反应和物理处理过程制得复杂化合物的过程9.逆合成：是对目标分子进行切断，寻找合成子及其合成等价物的过程10.切断：目标化合物结构剖析的一种处理方法，想象在目标分子中有价键被打断，形成碎片，进而推出合成所需要的原料11.合成子：已切断的分子的各个组成单元，包括电正性、电负性和自由基形式 12.合成等价物：具有合成子功能的化学试剂，包括亲电物种和亲核物种两类13.一勺烩”工艺: 若一个反应所用的溶剂和产生的副产物对下一步反应影响不大时，可将两步或几步反应按顺序，不经分离，在同一个反应罐中进行的工艺14.工艺路线设计与选择的研究对象 1即将上市的新药2专利即将到期的药物3产量大、应用广泛的药物在设计药物的合成路线时，首先应从剖析药物的化学结构入手，然后根据其结构特点，采取相应的设计方法1)类型反应法——指利用常见的典型有机化学反应与合成方法进行的合成设计 主要包括各类有机化合物的通用合成方法，功能基的形成、转换或保护的合成反应单元。

对于有明显类型结构特点以及功能基特点的化合物，可采用此种方法进行设计2)分子对称法——分子对称法是追溯求源法的特殊情况，具有分子对称性的化合物往往可由两个相同的分子经化学合成反应制得，或可以在同一步反应中将分子的相同部分同时构建起来常见的切断部位：沿对称中心、对称轴、对称面切断(3)追溯求源法—从药物分子的化学结构出发，将其化学合成过程一步一步地逆向推导进行追溯寻源的方法，也称倒推法或逆向合成法药物分子中具有C－N，C—S，C—O等碳杂键的部位，是该分子的拆键部位，也是其合成时的连接部位追溯求源法适合于分子具有C ≡C、C=C、C-C键化合物的合成设计4)模拟类推法----对化学结构复杂的药物即合成路线不明显的各种化学结构只好揣测通过文献调研，改进他人尚不完善的概念来进行药物工艺路线设计可模拟类似化合物的合成方法故也称文献归纳法模拟类推法的要点在于类比和对有关化学反应的了解15.逆合成方法的基本过程1. 化合物结构的宏观判断2. 化合物结构的初步剖析3. 目标分子基本骨架的切断4. 合成等价物的确定与再设计5. 重复上述过程，直至得到可购得的原料16.理想的药物工艺路线（即药物合成工艺路线的评价标准） 1化学合成途径简易，即原辅材料转化为药物的路线要简短2需要的原辅材料少而易得，量足3中间体易纯化，质量可控，可连续操作4可在易于控制的条件下制备，安全无毒5设备要求不苛刻6三废少，易于治理7操作简便，经分离易于达到药用标准8收率最佳，成本最低，经济效益最好。

17,了解反应步骤数量和计算反应总收率是衡量不同合成路线效率的最直接的方法这里有“直线方式”和“汇聚方式”两种主要的装配方式18.化学反应的内因：主要指参与反应的分子中原子的结合态、键的性质、立体结构、功能基活性，各种原子和功能基之间的相互影响及理化性质等化学反应的外因：反应条件，也就是各种化学反应单元在实际生产中的一些共同点：配料比、反应物的浓度与纯度、加料次序、反应时间、反应温度与压力、溶剂、催化剂、pH值、设备条件、反应终点控制、产物分离与精制、产物质量监控等19.基元反应—凡反应物分子在碰撞中一步直接转化为生成物分子的反应称为基元反应非基元反应—凡反应物分子要经过若干步，即若干个基元反应才能转化为生成物的反应，称为非基元反应化学反应按其过程，可分为简单反应和复杂反应两大类简单反应—由一个基元反应组成的化学反应，称为简单反应复杂反应—两个基元反应构成的化学反应则称为复杂反应如可逆反应、平行反应和连续反应等一）简单反应1.单分子反应--- 在一基元反应过程中，若只有一分子参与反应，则称为单分子反应 如：热分解反应、异构化反应、分子重排、酮型和烯醇型的互变异构2.双分子反应----当两分子碰撞时相互作用而发生的反应成为双分子反应，也即二级反应。

如：加成反应、取代反应、消除反应等，3.零级反应---- 若反应速度与反应物浓度无关，而仅受其它因素影响的反应 如：某些光化学反应，表面催化反应，电解反应等二）复杂反应1.可逆反应2.平行反应反应配料比对反应速率的影响：1) 可逆反应，可采取增加反应物之一的浓度；2) 当反应生成物的生成量取决于反应液中某一反应物的浓度时，则增加其配料比3) 若反应中，有一反应物不稳定，则可增加其用量，以保证有足够的量参与主反应4) 当参与主、副反应的反应物不尽相同时，应利用这一差异，增加某一反应的用量，以增加主反应的竞争力5) 为防止连续反应的发生，有些反应的配料比宜小于理论量，使反应进行到一定程度，停下来溶剂应是稳定而惰性的 按溶剂发挥氢键给体作用的能力，可将溶剂分为质子性溶剂和非质子性溶剂两大类溶剂化效应指每一个溶解的分子或离子，被一层溶剂分子疏密程度不同地包围着的现象溶剂对化学反应的影响：1.溶剂对反应速率的影响；2.溶剂对反应方向的影响；3.溶剂对产品构型的影响；4.溶剂极性对化学平衡反应的影响选择重结晶溶剂的经验规则是“相似相溶”催化作用分类：正催化作用、负催化作用及自动催化作用催化剂的活性就是催化剂的催化能力，是评价催化剂好坏的重要指标。

影响催化剂的活性因素较多，主要有温度、助催化剂、载体（担体）及催化毒物相转移催化反应：使一种反应物由一相转移到另一相中参加反应，促使一个可溶于有机溶剂的底物和一个不溶于此溶剂的离子型试剂两者之间发生反应常用的相转移催化剂可分为鎓盐类、冠醚及非环多醚类等三大类 手性药物的分类1. 对映体之间有相同的某一药理活性，且作用强度相近;2. 对映体具有相同的活性，但强弱程度有显著差异3. 对映体具有不同的药理活性1）一个对映体具有治疗作用，而另一个对映体仅有副作用或毒性（2）对映体活性不同，但具有“取长补短、相辅相成”的作用（3）对映体存在不同性质的活性，可开发成两个药物4）对映体具有相反的作用影响手性药物生产成本的主要因素：1）起始原料的成本2）拆分试剂，化学或生物催化剂的成本3）化学收率和产物的光学纯度4）反应步骤的数量5）拆分或不对称合成在多步合成中的位置在多步合成中，拆分或不对称合成要尽可能早地进行6）非目标立体异构体的转化利用，非目标对映体能否简便地转化利用，直接影响拆分过程的经济价值拆分可分为结晶法拆分、动力学拆分和色谱分离三类结晶拆分又分为直接结晶拆分和非对映异构体拆分, 分别适用于外消旋混合物和外消旋化合物的拆分的拆分。

外消旋化合物的晶体是R 和S 两种构型对映体分子的完美有序的排列，每个晶核包含等量的两种对映异构体外消旋混合物是等量的两种对映异构体晶体的机械混合物，虽然总体上没有光学活性，但是每个晶核仅包含一 种对映异构体 最常见的方法是与手性酸（或手性碱）成盐形成非对映异构体，这样的拆分剂易于回收再利用，这种方法被称为经典拆分法 利用两个对映体在手性试剂或手性催化剂作用下反应速度不同的性质而使其分离的过程，称为动力学拆分不对称合成的定义为“一个反应，底物分子中的非手性单元在反应剂作用下以不等量地生成立体异构产物的途径转化为手性单元也就是说不对称合成是这样一个过程，它将潜手性单元转化为手性单元，并产生不等量的立体异构产物不对称合成分为对映体选择合成和非对映异构体选择合成两类不对称合成的目标不仅是得到光学活性化合物，而且要达到高度的非对映选择性因此，一个成功的不对称合成反应的标准是：1）具有高的对映体过量；2）手性试剂易于制备并能循环使用3）可以制备R和S两种构型的目标产物；4）最好是催化型的合成反应过渡金属配合物催化的基本步骤1配体解离或整合2氧化加成和还原消除3迁移插入和移出从手性的或前手性的原料化学合成得到的光学纯化合物。

通过以上生物控制或化学控制等途径得到的手性化合物，统称为手性源如果手性起始原料的大部分结构在产物结构中出现，那么这个手性起始原料是手性合成子；手性辅剂在新的手性中心形成中发挥不对称诱导作用，最终产物结构中没有手性辅剂的结构中试放大研究方法：经验放大法；相似放大法；数学模拟放大法（放大50-100倍）中试放大的研究内容：1.生产工艺路线的复审2.设备材质与形式的选择3.搅拌器形式与搅拌速度的考查4.反应条件的进一步研究5.工艺流程与操作方法的确定6.原辅材料和中间体的质量监控物料平衡指产品理论产量与实际产量或物料的理论用量与实际用量之间的比较物料平衡的基准：以每批操作为基准，以单位时间为基准，以每公斤产品为基准化学制药厂污染的特点：数量少，组分多，变动性大；间歇排放；PH值不稳定；化学需氧量（COD)高防止污染的主要措施：1.采用绿色生产工艺a重新设计少污染或无污染的生产工艺b优化工艺条件c改进操作方法d采用新技术2.循环套用3.综合利用4.改进生产设备，加强设备管理废水的污染控制指标1. 水质指标：PH值，悬浮物，化学需氧量（COD），生物需氧量（BOD）化学需氧量（COD）—是指在一定条件下用强氧化剂（K2Cr2O7 KMnO4)使污染物氧化所消耗的氧量。

单位 mg/L生化需氧量（BOD）—是指在一定条件下微生物分解水中有机物时所需的氧量常用BOD5,即5日生化需氧量，表示在20 ℃下将废水培养5日，1L水中溶解氧的减少量单位 mg/L 2.清污分流3.废水处理级数：一级、二级和三级处理4.废水的污染控制指标一级处理—主要是预处理，用机械方法或简单化学方法使废水中悬浮物、泥沙、油类或胶态物质沉淀下来，以及调整废水的酸碱度二级处理—主要指生化处理法，生化法包括好氧法和厌氧法三级处理—又称深度处理，目的是除去二级处理中未被出去的污染物废水的污染控制指标 化学制药废水中的污染物按其对人体健康的影响程度，可分： 1.第一类污染物指能在环境或生物体内积蓄，对人体健康产生长远不良影响者按国家规定，此类污染物有9种，即总汞、烷基汞、总镉、总铬、六价铬、总砷、总铅、总镍、苯并芘2.第二类污染物在国家污水综合排放标准中规定的有 pH值、化学需氧量，生化需氧量，色度、悬浮物、石油类、挥发性酚类、氰化物、硫化物、氟化物、硝基苯类、苯胺类共20项。