细胞增殖调控及癌细胞.ppt

细胞增殖调控及癌细胞细胞增殖调控及癌细胞第一节第一节 细胞增殖的调控细胞增殖的调控第二节第二节 癌细胞癌细胞第一节第一节 细胞增殖调控细胞增殖调控MPFMPF的发现及其作用的发现及其作用P34P34cdc2cdc2激酶的发现及其与激酶的发现及其与MPFMPF的关系的关系周期蛋白周期蛋白CDKCDK和和CDKCDK抑制因子抑制因子细胞周期运转调控细胞周期运转调控其他因素在细胞周期调控中的作用其他因素在细胞周期调控中的作用细胞周期中的检验点细胞周期中的检验点细胞周期检验点是细胞周期调控的一种机制细胞周期检验点是细胞周期调控的一种机制细胞周期检验点是细胞周期调控的一种机制细胞周期检验点是细胞周期调控的一种机制, , , ,主要是确保主要是确保主要是确保主要是确保周期每一时相事件的有序、全部完成并与外界环境因素周期每一时相事件的有序、全部完成并与外界环境因素周期每一时相事件的有序、全部完成并与外界环境因素周期每一时相事件的有序、全部完成并与外界环境因素相联系ØØG G G G1 1 1 1/S/S/S/S检验点检验点检验点检验点：：：：startstartstartstart点点点点( ( ( (酵母酵母酵母酵母) ) ) )或或或或R R R R点点点点( ( ( (动物动物动物动物) ) ) )，控制细胞由静止，控制细胞由静止，控制细胞由静止，控制细胞由静止状态的状态的状态的状态的G G G G1 1 1 1进入进入进入进入DNADNADNADNA合成期，检查合成期，检查合成期，检查合成期，检查DNADNADNADNA是否损伤？细胞外环境是否是否损伤？细胞外环境是否是否损伤？细胞外环境是否是否损伤？细胞外环境是否适宜？适宜？适宜？适宜？ØØ G G G G2 2 2 2/M/M/M/M检验点检验点检验点检验点：是决定细胞一分为二的控制点，检查：是决定细胞一分为二的控制点，检查：是决定细胞一分为二的控制点，检查：是决定细胞一分为二的控制点，检查DNADNADNADNA是是是是 否损伤？细胞体积是否足够大？否损伤？细胞体积是否足够大？否损伤？细胞体积是否足够大？否损伤？细胞体积是否足够大？ØØ 中中中中- - - -后期检验点后期检验点后期检验点后期检验点（纺锤体组装检验点）：检查染色体是否完（纺锤体组装检验点）：检查染色体是否完（纺锤体组装检验点）：检查染色体是否完（纺锤体组装检验点）：检查染色体是否完　　全分离。

　　全分离　　全分离　　全分离一、一、MPFMPF的发现及其作用的发现及其作用(Maturation-promoting factor(Maturation-promoting factor(Maturation-promoting factor(Maturation-promoting factor，，，，Mitosis-promoting factor)Mitosis-promoting factor)Mitosis-promoting factor)Mitosis-promoting factor)卵细胞促成熟因子卵细胞促成熟因子卵细胞促成熟因子卵细胞促成熟因子或细胞促分裂因子或或细胞促分裂因子或或细胞促分裂因子或或细胞促分裂因子或M M M M期促进因子期促进因子期促进因子期促进因子M M M M期细胞与期细胞与期细胞与期细胞与G1G1G1G1、、、、S S S S、、、、G2G2G2G2期细胞融合诱导期细胞融合诱导期细胞融合诱导期细胞融合诱导PCCPCCPCCPCC（早熟染色体凝缩）：（早熟染色体凝缩）：（早熟染色体凝缩）：（早熟染色体凝缩）：提示提示提示提示M M M M期细胞存在诱导期细胞存在诱导期细胞存在诱导期细胞存在诱导PCCPCCPCCPCC的因子的因子的因子的因子(a)(a)(a)(a)用非洲爪蟾用非洲爪蟾用非洲爪蟾用非洲爪蟾M M M M期的卵细胞细胞提取物注射非洲爪蟾的卵母细胞期的卵细胞细胞提取物注射非洲爪蟾的卵母细胞期的卵细胞细胞提取物注射非洲爪蟾的卵母细胞期的卵细胞细胞提取物注射非洲爪蟾的卵母细胞, , , ,注射的细胞提取物驱使卵母细胞进入注射的细胞提取物驱使卵母细胞进入注射的细胞提取物驱使卵母细胞进入注射的细胞提取物驱使卵母细胞进入M M M M期期期期, , , , 使核破裂使核破裂使核破裂使核破裂, , , , 并形成纺并形成纺并形成纺并形成纺锤体。

锤体b)(b)(b)(b)用细胞间期的提取物注射卵母细胞用细胞间期的提取物注射卵母细胞用细胞间期的提取物注射卵母细胞用细胞间期的提取物注射卵母细胞, , , , 不能驱使卵母细不能驱使卵母细不能驱使卵母细不能驱使卵母细胞进入胞进入胞进入胞进入M M M M期MPF的生化实质的生化实质MPFMPF是一种使多种底物蛋白磷酸化的蛋白激酶：是一种使多种底物蛋白磷酸化的蛋白激酶：是一种使多种底物蛋白磷酸化的蛋白激酶：是一种使多种底物蛋白磷酸化的蛋白激酶：MM期周期蛋白依赖性蛋白激酶期周期蛋白依赖性蛋白激酶期周期蛋白依赖性蛋白激酶期周期蛋白依赖性蛋白激酶 (Cyclin- (Cyclin-dependent protein kinasedependent protein kinase，ＣＤＫ，ＣＤＫ，ＣＤＫ，ＣＤＫ) )，由，由，由，由Cyclin-CdkCyclin-Cdk形成的复合物形成的复合物形成的复合物形成的复合物MPF=p34MPF=p34cdc2cdc2蛋白激酶蛋白激酶蛋白激酶蛋白激酶(Cdk1)+cyclinB(Cdk1)+cyclinB周期蛋白周期蛋白周期蛋白周期蛋白•启动细胞从启动细胞从启动细胞从启动细胞从G2G2期进入期进入期进入期进入MM期的相关事件。

期的相关事件期的相关事件期的相关事件•2001年年10月月8日美国人日美国人Leland Hartwell、、英国人英国人Paul Nurse、、Timothy Hunt因对因对细胞周期调控机理的研究而荣获诺贝尔生细胞周期调控机理的研究而荣获诺贝尔生理医学奖理医学奖 二、周期蛋白二、周期蛋白• •特点：在细胞周期中呈周期性变化含有一段约特点：在细胞周期中呈周期性变化含有一段约特点：在细胞周期中呈周期性变化含有一段约特点：在细胞周期中呈周期性变化含有一段约100100个个个个氨基酸的保守序列，称为周期蛋白框，介导周期蛋白与氨基酸的保守序列，称为周期蛋白框，介导周期蛋白与氨基酸的保守序列，称为周期蛋白框，介导周期蛋白与氨基酸的保守序列，称为周期蛋白框，介导周期蛋白与CDKCDK结合• •作用：激活作用：激活作用：激活作用：激活CDKCDK，引导，引导，引导，引导CDKCDK作用于不同底物作用于不同底物作用于不同底物作用于不同底物• •G1G1型周期蛋白在细胞周期中存在的时间相对较短，型周期蛋白在细胞周期中存在的时间相对较短，型周期蛋白在细胞周期中存在的时间相对较短，型周期蛋白在细胞周期中存在的时间相对较短，   MM型周期蛋白在细胞周期中则相对稳定。

型周期蛋白在细胞周期中则相对稳定型周期蛋白在细胞周期中则相对稳定型周期蛋白在细胞周期中则相对稳定•图图14-4 部分周期蛋白分子结构特征部分周期蛋白分子结构特征不同类型的周期蛋白不同类型的周期蛋白时时时时   相相相相   蛋白激酶蛋白激酶蛋白激酶蛋白激酶   周期蛋白周期蛋白周期蛋白周期蛋白   GG2 2→M →M Cdk1 Cdk1 周期蛋白周期蛋白周期蛋白周期蛋白A A，，，，B B GG1 1   Cdk2 Cdk2 周期蛋白周期蛋白周期蛋白周期蛋白D1D1，，，，D2D2，，，，D3 D3 GG1 1→S →S  Cdk2 Cdk2 周期蛋白周期蛋白周期蛋白周期蛋白E E S S Cdk2 Cdk2 周期蛋白周期蛋白周期蛋白周期蛋白A A ? ? Cdk3 Cdk3 ? ? GG1 1   Cdk4 Cdk4 周期蛋白周期蛋白周期蛋白周期蛋白D1D1，，，，D2D2，，，，D3 D3 四、四、CDK和和CDK抑制因子抑制因子•细胞周期蛋白依赖性激酶细胞周期蛋白依赖性激酶细胞周期蛋白依赖性激酶细胞周期蛋白依赖性激酶(cyclin-dependent (cyclin-dependent kinasekinase，，，，CDK)CDK)。

   只有与细胞周期蛋白结合才只有与细胞周期蛋白结合才只有与细胞周期蛋白结合才只有与细胞周期蛋白结合才具有激酶的活性具有激酶的活性具有激酶的活性具有激酶的活性•已知的已知的已知的已知的CDKCDK均含有一段相似的激酶结构域，这均含有一段相似的激酶结构域，这均含有一段相似的激酶结构域，这均含有一段相似的激酶结构域，这一区域有一段保守序列，即一区域有一段保守序列，即一区域有一段保守序列，即一区域有一段保守序列，即PSTAIREPSTAIRE，与周期，与周期，与周期，与周期蛋白的结合有关蛋白的结合有关蛋白的结合有关蛋白的结合有关细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子（细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子（细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子（细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子（CDK inhibitor, CDK inhibitor, CDK inhibitor, CDK inhibitor, CDKICDKICDKICDKI）对细胞周期起负调控作用，如Ｐ２１对细胞周期起负调控作用，如Ｐ２１对细胞周期起负调控作用，如Ｐ２１对细胞周期起负调控作用，如Ｐ２１五、细胞周期运转调控五、细胞周期运转调控Cyclin-Cdk---Cyclin-Cdk---Cyclin-Cdk---Cyclin-Cdk---调控细胞周期的引擎：不同的周期蛋白与不调控细胞周期的引擎：不同的周期蛋白与不调控细胞周期的引擎：不同的周期蛋白与不调控细胞周期的引擎：不同的周期蛋白与不同的同的同的同的CDKCDKCDKCDK结合，构成不同的结合，构成不同的结合，构成不同的结合，构成不同的Cyclin-CdkCyclin-CdkCyclin-CdkCyclin-Cdk；；；； 不同的不同的不同的不同的Cyclin-CdkCyclin-CdkCyclin-CdkCyclin-Cdk在不同的时相表现活性，影响不同的下游事件。

在不同的时相表现活性，影响不同的下游事件在不同的时相表现活性，影响不同的下游事件在不同的时相表现活性，影响不同的下游事件uG2/MG2/MG2/MG2/M期转化与期转化与期转化与期转化与CDK1CDK1CDK1CDK1激酶的关键性调控作用激酶的关键性调控作用激酶的关键性调控作用激酶的关键性调控作用 CDK1CDK1CDK1CDK1激酶使一些激酶使一些激酶使一些激酶使一些蛋白磷酸化蛋白磷酸化蛋白磷酸化蛋白磷酸化如将核纤层蛋白磷酸化导如将核纤层蛋白磷酸化导如将核纤层蛋白磷酸化导如将核纤层蛋白磷酸化导致核纤层解体、核膜消失；将致核纤层解体、核膜消失；将致核纤层解体、核膜消失；将致核纤层解体、核膜消失；将H1H1H1H1磷酸化导致染色体的凝磷酸化导致染色体的凝磷酸化导致染色体的凝磷酸化导致染色体的凝缩等u M M M M期周期蛋白与分裂中期向分裂后期转化期周期蛋白与分裂中期向分裂后期转化期周期蛋白与分裂中期向分裂后期转化期周期蛋白与分裂中期向分裂后期转化u G1/S G1/S G1/S G1/S期转化与期转化与期转化与期转化与G1G1G1G1期周期蛋白依赖性期周期蛋白依赖性期周期蛋白依赖性期周期蛋白依赖性CDKCDKCDKCDK激酶激酶激酶激酶（一）（一）（一）（一） G2/MG2/MG2/MG2/M期转化与期转化与期转化与期转化与CDK1CDK1CDK1CDK1激酶的关键性调控作用激酶的关键性调控作用激酶的关键性调控作用激酶的关键性调控作用周期蛋白在周期蛋白在CDK1激酶活性调节中的作用激酶活性调节中的作用CDK1(Cdc2)CDK1(Cdc2)CDK1(Cdc2)CDK1(Cdc2)激酶激酶激酶激酶（ＭＰＦ）与周期（ＭＰＦ）与周期（ＭＰＦ）与周期（ＭＰＦ）与周期蛋白蛋白蛋白蛋白B B B B (Cyclin B)(Cyclin B)(Cyclin B)(Cyclin B)结合结合结合结合, , , , Cyclin Cyclin Cyclin Cyclin B B B B在在在在G1G1G1G1期开始合成，通期开始合成，通期开始合成，通期开始合成，通过过过过S S S S期到期到期到期到G2G2G2G2期达到期达到期达到期达到最大含量，最大含量，最大含量，最大含量，MPFMPFMPFMPF开开开开始表现激酶活性，始表现激酶活性，始表现激酶活性，始表现激酶活性，到到到到G2G2G2G2晚期晚期晚期晚期MPFMPFMPFMPF活性活性活性活性到达最大并维持到到达最大并维持到到达最大并维持到到达最大并维持到M M M M期的中期阶段期的中期阶段期的中期阶段期的中期阶段CDK1激酶活性的调控激酶活性的调控磷酸化磷酸化磷酸化磷酸化去磷酸化去磷酸化去磷酸化去磷酸化CDK1CDK1CDK1CDK1激酶的活性除与周期蛋白激酶的活性除与周期蛋白激酶的活性除与周期蛋白激酶的活性除与周期蛋白B B B B结合外结合外结合外结合外, , , ,还需要其它因素的参与还需要其它因素的参与还需要其它因素的参与还需要其它因素的参与（二）（二） M M期周期蛋白与分裂中期向分裂后期转期周期蛋白与分裂中期向分裂后期转化化细胞周期运转到中期后，细胞周期运转到中期后，细胞周期运转到中期后，细胞周期运转到中期后，M M M M期周期蛋白期周期蛋白期周期蛋白期周期蛋白A A A A和和和和B B B B降解，降解，降解，降解，CDK1CDK1CDK1CDK1激酶活性丧失，蛋白去磷酸化，细胞周期由中激酶活性丧失，蛋白去磷酸化，细胞周期由中激酶活性丧失，蛋白去磷酸化，细胞周期由中激酶活性丧失，蛋白去磷酸化，细胞周期由中期向后期转化。

期向后期转化期向后期转化期向后期转化分裂后期促进因子（分裂后期促进因子（分裂后期促进因子（分裂后期促进因子（anaphase promoting complex APC anaphase promoting complex APC anaphase promoting complex APC anaphase promoting complex APC ））））活性与周期蛋白活性与周期蛋白活性与周期蛋白活性与周期蛋白A A A A和和和和B B B B降解密切相关降解密切相关降解密切相关降解密切相关, , , ,是分裂中期向分裂后期转是分裂中期向分裂后期转是分裂中期向分裂后期转是分裂中期向分裂后期转化的关键因素化的关键因素化的关键因素化的关键因素细胞周期中周期蛋白水平的调节细胞周期中周期蛋白水平的调节泛素由泛素由76个氨基个氨基酸组成，高度保酸组成，高度保守，普遍存在于守，普遍存在于真核细胞共价真核细胞共价结合泛素的蛋白结合泛素的蛋白质能被蛋白酶体质能被蛋白酶体识别和降解，这识别和降解，这是细胞内短寿命是细胞内短寿命蛋白和一些异常蛋白和一些异常蛋白降解的普遍蛋白降解的普遍途径 （三）（三）（三）（三） G1/SG1/SG1/SG1/S期转化与期转化与期转化与期转化与G1G1G1G1期周期蛋白依赖性期周期蛋白依赖性期周期蛋白依赖性期周期蛋白依赖性CDKCDKCDKCDK激酶激酶激酶激酶G1G1G1G1期周期蛋白主要包括周期蛋白期周期蛋白主要包括周期蛋白期周期蛋白主要包括周期蛋白期周期蛋白主要包括周期蛋白D D D D、、、、E E E E和和和和A A A A。

q cyclinDcyclinDcyclinDcyclinD－－－－CDK4CDK4CDK4CDK4或或或或CDK6CDK6CDK6CDK6复合物：复合物：复合物：复合物： G1G1G1G1期期期期q cyclinE cyclinE cyclinE cyclinE－－－－CDK2CDK2CDK2CDK2复合物：复合物：复合物：复合物： G1/SG1/SG1/SG1/S期期期期q cyclinA cyclinA cyclinA cyclinA－－－－CDK2CDK2CDK2CDK2复合物：复合物：复合物：复合物：DNADNADNADNA复制因子复制因子复制因子复制因子RF-ARF-ARF-ARF-A S S S S期期期期•cell cycle regulation酵母酵母酵母酵母动物动物动物动物六、六、其他因素在细胞周期调控中的作其他因素在细胞周期调控中的作用用 p53蛋白在细胞周期调控中的作用蛋白在细胞周期调控中的作用 抑癌基因蛋白抑癌基因蛋白抑癌基因蛋白抑癌基因蛋白-p53-p53-p53-p53蛋白在出现损伤蛋白在出现损伤蛋白在出现损伤蛋白在出现损伤DNADNADNADNA时时时时, , , , 稳定性提高稳定性提高稳定性提高稳定性提高, , , , 提高了浓度。

提高了浓度提高了浓度提高了浓度p53p53p53p53作为转录激活因子诱导作为转录激活因子诱导作为转录激活因子诱导作为转录激活因子诱导p21p21p21p21CIPCIPCIPCIP的表达的表达的表达的表达, p21, p21, p21, p21CIPCIPCIPCIP是细胞周期蛋白是细胞周期蛋白是细胞周期蛋白是细胞周期蛋白- - - -蛋白激蛋白激蛋白激蛋白激酶的抑制因子酶的抑制因子酶的抑制因子酶的抑制因子, , , , 它能够抑制它能够抑制它能够抑制它能够抑制Cdk1-,Cdk2-, Cdk3-, Cdk4-Cdk1-,Cdk2-, Cdk3-, Cdk4-Cdk1-,Cdk2-, Cdk3-, Cdk4-Cdk1-,Cdk2-, Cdk3-, Cdk4-周期蛋白复合物周期蛋白复合物周期蛋白复合物周期蛋白复合物, , , , p21p21p21p21CIPCIPCIPCIP同这些同这些同这些同这些Cdk-Cdk-Cdk-Cdk-周期蛋白复合物结合后使细胞阻止在周期蛋白复合物结合后使细胞阻止在周期蛋白复合物结合后使细胞阻止在周期蛋白复合物结合后使细胞阻止在G1G1G1G1期或期或期或期或G2G2G2G2期期期期, , , ,抑制抑制抑制抑制肿瘤的发生。

肿瘤的发生肿瘤的发生肿瘤的发生第二节第二节 癌癌 细细 胞胞 比喻比喻比喻比喻：动物体（人）：动物体（人）：动物体（人）：动物体（人）— — 一个特殊的一个特殊的一个特殊的一个特殊的“ “社会社会社会社会” ”（（（（societysociety））））; ; 细胞细胞细胞细胞 — “— “社会社会社会社会” ”中的个体（中的个体（中的个体（中的个体（individualsindividuals））））; ; 原则原则原则原则 — “— “个体个体个体个体” ”的自我牺牲（的自我牺牲（的自我牺牲（的自我牺牲（self-sacrificeself-sacrifice））））; ; 癌细胞癌细胞癌细胞癌细胞 — “— “社会社会社会社会” ”中的中的中的中的“ “不轨分子不轨分子不轨分子不轨分子” ”（违反上述（违反上述（违反上述（违反上述原原原原 则，则，则，则， “ “疯狂增殖疯狂增殖疯狂增殖疯狂增殖” ”）。

相关事件相关事件相关事件相关事件：基因突变；：基因突变；：基因突变；：基因突变； DNADNA复制；复制；复制；复制；DNADNA修复；细胞周期；修复；细胞周期；修复；细胞周期；修复；细胞周期； 细胞凋亡；细胞分化；基因调控；细胞凋亡；细胞分化；基因调控；细胞凋亡；细胞分化；基因调控；细胞凋亡；细胞分化；基因调控；………… 过程过程：：致癌因子（致癌因子（致癌因子（致癌因子（carcinogenscarcinogens）：环境的，遗传的，内源的，）：环境的，遗传的，内源的，）：环境的，遗传的，内源的，）：环境的，遗传的，内源的，…… …… 相关基因（相关基因（相关基因（相关基因（cancer-critical genescancer-critical genes）的突变）的突变）的突变）的突变基因突变的积累基因突变的积累基因突变的积累基因突变的积累基因表达谱式的改变基因表达谱式的改变基因表达谱式的改变基因表达谱式的改变细胞活动的异常（周期，粘附性，凋亡，移动性，细胞活动的异常（周期，粘附性，凋亡，移动性，细胞活动的异常（周期，粘附性，凋亡，移动性，细胞活动的异常（周期，粘附性，凋亡，移动性，…………））））癌细胞的产生癌细胞的产生癌细胞的产生癌细胞的产生 本质本质本质本质：体细胞基因组的改变（突变的积累）；：体细胞基因组的改变（突变的积累）；：体细胞基因组的改变（突变的积累）；：体细胞基因组的改变（突变的积累）； 癌症是由众多因素引发的癌症是由众多因素引发的癌症是由众多因素引发的癌症是由众多因素引发的“ “基因病基因病基因病基因病” ”（（（（gene disordergene disorder）））） （体细胞）；（体细胞）；（体细胞）；（体细胞）； 有别于通过性细胞传递的有别于通过性细胞传递的有别于通过性细胞传递的有别于通过性细胞传递的“ “遗传病遗传病遗传病遗传病” ”（（（（genetic genetic disorderdisorder））））  一、一、一、一、癌细胞的特征癌细胞的特征癌细胞的特征癌细胞的特征 肿瘤（肿瘤（肿瘤（肿瘤（tumortumor）））） 良性肿瘤（良性肿瘤（良性肿瘤（良性肿瘤（benignbenign）：不转移）：不转移）：不转移）：不转移 （分裂失控）（分裂失控）（分裂失控）（分裂失控） 恶性肿瘤（恶性肿瘤（恶性肿瘤（恶性肿瘤（malignantmalignant））））: : 转移、侵润转移、侵润转移、侵润转移、侵润 上皮组织：癌（上皮组织：癌（上皮组织：癌（上皮组织：癌（carcinomacarcinoma）））） 癌（癌（癌（癌（cancercancer）））） 结缔组织和肌肉：肉瘤（结缔组织和肌肉：肉瘤（结缔组织和肌肉：肉瘤（结缔组织和肌肉：肉瘤（sarcomasarcoma）））） 其他（血液）：白血病等（其他（血液）：白血病等（其他（血液）：白血病等（其他（血液）：白血病等（leukemia)leukemia) 特征（特征（特征（特征（p311p311，五个特点）：，五个特点）：，五个特点）：，五个特点）：1 1，生长和分裂失控，生长和分裂失控，生长和分裂失控，生长和分裂失控 “ “永生永生永生永生” ”细胞（细胞（细胞（细胞（immortalimmortal）；细胞核增大；）；细胞核增大；）；细胞核增大；）；细胞核增大； 分裂快分裂快分裂快分裂快；；；；低分化低分化低分化低分化，，，，…………宫颈癌细胞特宫颈癌细胞特宫颈癌细胞特宫颈癌细胞特征征征征 A: normal; A: normal; B: B: precancerous; precancerous; C: invasive C: invasive carcinoma carcinoma2、具有浸润性和扩散性（图、具有浸润性和扩散性（图14-13）） 3 3，细胞间相互作用改变，细胞间相互作用改变，细胞间相互作用改变，细胞间相互作用改变 细胞表面膜蛋白（细胞表面膜蛋白（细胞表面膜蛋白（细胞表面膜蛋白（e.g., e.g., 受体蛋白）改变，引起受体蛋白）改变，引起受体蛋白）改变，引起受体蛋白）改变，引起细胞间相互作用的改变（如：粘附性改变，易于细胞间相互作用的改变（如：粘附性改变，易于细胞间相互作用的改变（如：粘附性改变，易于细胞间相互作用的改变（如：粘附性改变，易于附着生长，逃避免疫系统的监视和杀伤，附着生长，逃避免疫系统的监视和杀伤，附着生长，逃避免疫系统的监视和杀伤，附着生长，逃避免疫系统的监视和杀伤，etc.etc.）。

 4 4，表达谱改变和蛋白活性改变，表达谱改变和蛋白活性改变，表达谱改变和蛋白活性改变，表达谱改变和蛋白活性改变 主要特征主要特征主要特征主要特征：：：： • • 出现胚胎细胞中的蛋白（与低分化程度有关）；出现胚胎细胞中的蛋白（与低分化程度有关）；出现胚胎细胞中的蛋白（与低分化程度有关）；出现胚胎细胞中的蛋白（与低分化程度有关）； • • 端粒酶活性增高（与无限分裂增殖有关）；端粒酶活性增高（与无限分裂增殖有关）；端粒酶活性增高（与无限分裂增殖有关）；端粒酶活性增高（与无限分裂增殖有关）； • • 异常表达与癌的发生发展相关的蛋白（异常表达与癌的发生发展相关的蛋白（异常表达与癌的发生发展相关的蛋白（异常表达与癌的发生发展相关的蛋白（e.g., e.g., 细胞周期细胞周期细胞周期细胞周期 调控、凋亡、粘附、细胞扩散和移动性等）；调控、凋亡、粘附、细胞扩散和移动性等）；调控、凋亡、粘附、细胞扩散和移动性等）；调控、凋亡、粘附、细胞扩散和移动性等）； • • 癌蛋白和抑癌蛋白的表达及活性的变化（见下）。

癌蛋白和抑癌蛋白的表达及活性的变化（见下）癌蛋白和抑癌蛋白的表达及活性的变化（见下）癌蛋白和抑癌蛋白的表达及活性的变化（见下） 5 5，体外培养的恶行转化细胞的特征，体外培养的恶行转化细胞的特征，体外培养的恶行转化细胞的特征，体外培养的恶行转化细胞的特征 培养的癌细胞系：是研究癌的重要材料培养的癌细胞系：是研究癌的重要材料培养的癌细胞系：是研究癌的重要材料培养的癌细胞系：是研究癌的重要材料 恶性转化（恶性转化（恶性转化（恶性转化（malignant transformationmalignant transformation）：培养细胞能象在）：培养细胞能象在）：培养细胞能象在）：培养细胞能象在体内一样不断分裂生长；不断继代，建立癌细胞系体内一样不断分裂生长；不断继代，建立癌细胞系体内一样不断分裂生长；不断继代，建立癌细胞系体内一样不断分裂生长；不断继代，建立癌细胞系 特征特征特征特征：：：： • • 无限增殖，永生化；无限增殖，永生化；无限增殖，永生化；无限增殖，永生化； • • 贴壁性下降或不贴壁（悬浮）；贴壁性下降或不贴壁（悬浮）；贴壁性下降或不贴壁（悬浮）；贴壁性下降或不贴壁（悬浮）； • • 接触抑制性（接触抑制性（接触抑制性（接触抑制性（contact inhibitioncontact inhibition）丧失。

丧失培养的癌细胞接触抑制性的丧失培养的癌细胞接触抑制性的丧失培养的癌细胞接触抑制性的丧失培养的癌细胞接触抑制性的丧失二、二、二、二、癌基因和抑癌基因癌基因和抑癌基因癌基因和抑癌基因癌基因和抑癌基因（（（（cancer-critical genescancer-critical genes））））1 1，原癌基因（，原癌基因（，原癌基因（，原癌基因（proto-oncogenesproto-oncogenes）和癌基因（）和癌基因（）和癌基因（）和癌基因（oncogenesoncogenes）））） • • 原癌基因原癌基因原癌基因原癌基因：为细胞的正常基因，多编码控制细胞周期、：为细胞的正常基因，多编码控制细胞周期、：为细胞的正常基因，多编码控制细胞周期、：为细胞的正常基因，多编码控制细胞周期、细胞凋亡、细胞增殖的各种调控因子和活性蛋白，是细胞正细胞凋亡、细胞增殖的各种调控因子和活性蛋白，是细胞正细胞凋亡、细胞增殖的各种调控因子和活性蛋白，是细胞正细胞凋亡、细胞增殖的各种调控因子和活性蛋白，是细胞正常功能所必需；常功能所必需；常功能所必需；常功能所必需； • • 癌基因癌基因癌基因癌基因：为原癌基因的突变形式，或改变了表达方式：为原癌基因的突变形式，或改变了表达方式：为原癌基因的突变形式，或改变了表达方式：为原癌基因的突变形式，或改变了表达方式（过量、产物活性的改变，等），其结果是引起正常细胞的（过量、产物活性的改变，等），其结果是引起正常细胞的（过量、产物活性的改变，等），其结果是引起正常细胞的（过量、产物活性的改变，等），其结果是引起正常细胞的癌变。

癌变发现发现发现发现：：：： Rous sarcoma virus (Rous sarcoma virus (携带携带携带携带Src Src 基因），能引起鸡癌变；鸡的细基因），能引起鸡癌变；鸡的细基因），能引起鸡癌变；鸡的细基因），能引起鸡癌变；鸡的细胞中发现也有胞中发现也有胞中发现也有胞中发现也有Src Src 的同源基因，编码一种调控细胞分裂的蛋白激的同源基因，编码一种调控细胞分裂的蛋白激的同源基因，编码一种调控细胞分裂的蛋白激的同源基因，编码一种调控细胞分裂的蛋白激酶 以后发现众多的逆转录病毒中均有细胞中相应的癌基因；以后发现众多的逆转录病毒中均有细胞中相应的癌基因；以后发现众多的逆转录病毒中均有细胞中相应的癌基因；以后发现众多的逆转录病毒中均有细胞中相应的癌基因； 分别称为：分别称为：分别称为：分别称为： 病毒癌基因（病毒癌基因（病毒癌基因（病毒癌基因（v-oncogenesv-oncogenes）和细胞癌基因（）和细胞癌基因（）和细胞癌基因（）和细胞癌基因（c-oncogenesc-oncogenes）））） 现已知现已知现已知现已知 v-oncogenes v-oncogenes 是逆转录病毒从宿主细胞中拷贝过来的。

是逆转录病毒从宿主细胞中拷贝过来的是逆转录病毒从宿主细胞中拷贝过来的是逆转录病毒从宿主细胞中拷贝过来的种类种类种类种类：生长因子及其受体；信号转导通路中的蛋白；转录因子；：生长因子及其受体；信号转导通路中的蛋白；转录因子；：生长因子及其受体；信号转导通路中的蛋白；转录因子；：生长因子及其受体；信号转导通路中的蛋白；转录因子； 细胞周期调控蛋白；细胞凋亡相关蛋白，细胞周期调控蛋白；细胞凋亡相关蛋白，细胞周期调控蛋白；细胞凋亡相关蛋白，细胞周期调控蛋白；细胞凋亡相关蛋白，etc.etc.原癌基因转变为癌基因原癌基因转变为癌基因原癌基因转变为癌基因原癌基因转变为癌基因2 2，抑癌基因（，抑癌基因（，抑癌基因（，抑癌基因（tumor-suppressor genestumor-suppressor genes）））） 发现发现发现发现：有一类基因的失活也能引起癌变有一类基因的失活也能引起癌变有一类基因的失活也能引起癌变有一类基因的失活也能引起癌变e.g., e.g., a. a. 视网膜母细胞瘤是由于视网膜母细胞瘤是由于视网膜母细胞瘤是由于视网膜母细胞瘤是由于RbRb 基因突变失活而引起的；基因突变失活而引起的；基因突变失活而引起的；基因突变失活而引起的； b. p53b. p53基因：基因：基因：基因：5050％的肿瘤中发现％的肿瘤中发现％的肿瘤中发现％的肿瘤中发现p53 p53 的突变；的突变；的突变；的突变； 作用：细胞周期调控；作用：细胞周期调控；作用：细胞周期调控；作用：细胞周期调控； 促进细胞凋亡；促进细胞凋亡；促进细胞凋亡；促进细胞凋亡； 维持遗传稳定性（维持遗传稳定性（维持遗传稳定性（维持遗传稳定性（p53p53突变使细胞逃脱突变使细胞逃脱突变使细胞逃脱突变使细胞逃脱DNADNA 损伤的监控系统而进入分裂）损伤的监控系统而进入分裂）损伤的监控系统而进入分裂）损伤的监控系统而进入分裂）3 3，小结，小结，小结，小结 癌基因和抑癌基因的对比：癌基因和抑癌基因的对比：癌基因和抑癌基因的对比：癌基因和抑癌基因的对比： ________________________________________________________________________________________________ 癌基因癌基因癌基因癌基因 抑癌基因抑癌基因抑癌基因抑癌基因 ———————————————————————————————————————————————— 细胞增殖的正调控因子细胞增殖的正调控因子细胞增殖的正调控因子细胞增殖的正调控因子 细胞增殖的负调控因子细胞增殖的负调控因子细胞增殖的负调控因子细胞增殖的负调控因子 gain-of-function loss-of-functiongain-of-function loss-of-function 显性（显性（显性（显性（dominantdominant）））） 隐性（隐性（隐性（隐性（recessiverecessive）））） ________________________________________________________________________________________________三、三、三、三、基因突变积累基因突变积累基因突变积累基因突变积累 — — 癌的发生癌的发生癌的发生癌的发生• 癌的发生是由多个相关基因癌的发生是由多个相关基因癌的发生是由多个相关基因癌的发生是由多个相关基因(cancer-critical genes)(cancer-critical genes)突变的共同突变的共同突变的共同突变的共同作用引起的；作用引起的；作用引起的；作用引起的；• 并不是基因组的每一次突变都被积累下来，细胞中有并不是基因组的每一次突变都被积累下来，细胞中有并不是基因组的每一次突变都被积累下来，细胞中有并不是基因组的每一次突变都被积累下来，细胞中有DNADNA损伤损伤损伤损伤修复机制，及复制纠错机制，阻止突变细胞继续分裂；修复机制，及复制纠错机制，阻止突变细胞继续分裂；修复机制，及复制纠错机制，阻止突变细胞继续分裂；修复机制，及复制纠错机制，阻止突变细胞继续分裂；• 当细胞逃脱了纠错机制的监控进入分裂，就有可能转变为癌细当细胞逃脱了纠错机制的监控进入分裂，就有可能转变为癌细当细胞逃脱了纠错机制的监控进入分裂，就有可能转变为癌细当细胞逃脱了纠错机制的监控进入分裂，就有可能转变为癌细胞；而癌细胞的快速增殖助长了有害突变的积累；胞；而癌细胞的快速增殖助长了有害突变的积累；胞；而癌细胞的快速增殖助长了有害突变的积累；胞；而癌细胞的快速增殖助长了有害突变的积累；• 环境中的各种诱变因素（辐射、化学诱变剂、病毒环境中的各种诱变因素（辐射、化学诱变剂、病毒环境中的各种诱变因素（辐射、化学诱变剂、病毒环境中的各种诱变因素（辐射、化学诱变剂、病毒…………）增加）增加）增加）增加突变几率，诱发癌症。

这种作用也是可积累的突变几率，诱发癌症这种作用也是可积累的突变几率，诱发癌症这种作用也是可积累的突变几率，诱发癌症这种作用也是可积累的事实事实事实事实：：：： 移民群体中（各种）癌的发生率接近居住国的平均水平，移民群体中（各种）癌的发生率接近居住国的平均水平，移民群体中（各种）癌的发生率接近居住国的平均水平，移民群体中（各种）癌的发生率接近居住国的平均水平，而不是其本民族的水平而不是其本民族的水平而不是其本民族的水平而不是其本民族的水平 暗示癌症发生中，环境因素的作用大于遗传因素暗示癌症发生中，环境因素的作用大于遗传因素暗示癌症发生中，环境因素的作用大于遗传因素暗示癌症发生中，环境因素的作用大于遗传因素 据认为，据认为，据认为，据认为，8080－－－－9090％的癌症是可以避免的，至少是可以延迟％的癌症是可以避免的，至少是可以延迟％的癌症是可以避免的，至少是可以延迟％的癌症是可以避免的，至少是可以延迟的！的！的！的！建议建议建议建议：：：： 始终注意避免环境中能够诱发，始终注意避免环境中能够诱发，始终注意避免环境中能够诱发，始终注意避免环境中能够诱发， 或促进癌症发生的因素。

积累！）或促进癌症发生的因素积累！）或促进癌症发生的因素积累！）或促进癌症发生的因素积累！）辐射对癌的诱发辐射对癌的诱发•自然环境：太阳的紫外线、外层空间的宇宙射线、自然环境：太阳的紫外线、外层空间的宇宙射线、自然发生的放射性元素的放射性自然发生的放射性元素的放射性•医疗、工业和军事活动中人为产生的高能辐射医疗、工业和军事活动中人为产生的高能辐射•诱发机理与诱发机理与DNA突变有关突变有关图图14-24 化学和化学和UV致癌物的作用机制致癌物的作用机制图中随机挑选了图中随机挑选了p53基因中基因中7个密码子，这些密码在人的癌症病人中有个密码子，这些密码在人的癌症病人中有50%会发生缺失或突变图中显示了几种不同致癌物，会发生缺失或突变图中显示了几种不同致癌物，包括苯并芘包括苯并芘(Benzo[a]pyrene),它是在香烟的烟雾中发现的、黄曲霉毒素它是在香烟的烟雾中发现的、黄曲霉毒素B1、阳光中的紫外光等作用于该序列引起突变的机理阳光中的紫外光等作用于该序列引起突变的机理每一种致癌物都引起一种不同的碱基置换图中也显示了由于内源代谢引起的脱氨作用，也会导致每一种致癌物都引起一种不同的碱基置换。

图中也显示了由于内源代谢引起的脱氨作用，也会导致C→T突变肿瘤发生的进程（肿瘤发生的进程（progression））•● 为什么大多数细胞都不会发生癌变？为什么大多数细胞都不会发生癌变？•细胞的恶性转化需要发生多个遗传改变，即一个细细胞的恶性转化需要发生多个遗传改变，即一个细胞发生多次遗传突变胞发生多次遗传突变•肿瘤发生是一个渐进式的过程，涉及多级反应和突肿瘤发生是一个渐进式的过程，涉及多级反应和突变的积累变的积累•例子：结肠癌例子：结肠癌(colon)和星形细胞瘤和星形细胞瘤(astrocytoma，一种脑瘤，一种脑瘤),它们的癌变过程是先后发生几种突变它们的癌变过程是先后发生几种突变并积累的过程（图并积累的过程（图14-25）图图14-25 结肠癌和脑瘤恶性转变的多步发展过程结肠癌和脑瘤恶性转变的多步发展过程图中的组织学照片揭示结肠癌和脑瘤由正常细胞图中的组织学照片揭示结肠癌和脑瘤由正常细胞→转变成良性肿瘤转变成良性肿瘤→转变成恶性肿瘤的发展过程中几个明显可分的阶段转变成恶性肿瘤的发展过程中几个明显可分的阶段a.结结肠癌在癌变程中顺序突变事件，注意结肠癌在癌变过程中组织结构由有序向无序的变化。

肠癌在癌变程中顺序突变事件，注意结肠癌在癌变过程中组织结构由有序向无序的变化b.星形细胞瘤癌变过程中顺序突变及星形细胞瘤癌变过程中顺序突变及形态变化，具有与结肠癌发生过程不同的特征形态变化，具有与结肠癌发生过程不同的特征图图14-26 结肠癌发生过程中可能涉及的基因突变及顺序结肠癌发生过程中可能涉及的基因突变及顺序图图14-27 抑癌基因与原癌基因突变对细胞的影响抑癌基因与原癌基因突变对细胞的影响a. 抑癌基因突变对细胞的影响；抑癌基因突变对细胞的影响；b.原癌基因突变对细胞的影响原癌基因突变对细胞的影响四、肿瘤干细胞。