CYP450酶与药物相互作用2实用教案.ppt

　生物转化概述　生物转化概述1 2 3　药酶与心血管用药　药酶与心血管用药4￿￿￿内容简介￿￿细胞细胞(xìbāo)色素色素P450药酶的诱导药酶的诱导(yòudǎo)和抑制和抑制第1页/共40页第一页，共41页生物转化生物转化(shēnɡ￿wù￿zhuǎn￿huà)（代谢）（代谢）•生物转化：是指外源化学物在机体内经多种酶催化的代谢转化生物转化是机体对外源化学物处置的重要的环节，是机体维持稳态的主要机制 　　• 肝脏是生物转化作用的主要器官，在肝细胞微粒体、胞液、线粒体等部位均存在有关生物转化的酶类其它组织如肾、胃肠道、肺、皮肤及胎盘等也可进行(jìnxíng)一定的生物转化，但以肝脏最为重要，其生物转化功能最强第2页/共40页第二页，共41页生物转化生物转化(shēnɡ wù zhuǎn (shēnɡ wù zhuǎn huà)huà)•生物转化(shēnɡ wù zhuǎn huà)的特点：‘解毒’与‘致毒’双重作用•步骤：分两步反应：• I相生物转化(shēnɡ wù zhuǎn huà)：官能团化反应• II相生物转化(shēnɡ wù zhuǎn huà)：结合反应。

第3页/共40页第三页，共41页 I相反应（Phase I）：包括水解反应、还原反应和氧化反应，这些反应涉及暴露或引入一个功能集团(jítuán)，如-OH、-CH3、-NH2、-SH，通常仅导致水溶性少量的增加II相反应(fǎnyìng)（Phase II）：包括葡萄糖醛酸化、硫酸化、乙酰化、甲基化，与谷胱甘肽以及与氨基酸结合第4页/共40页第四页，共41页氧化氧化(yǎnghuà)(yǎnghuà)反反应应•　　异物生物转化过程Ⅰ中的氧化反应(fǎnyìng)是在混合功能氧化酶系（又称为单氧酶系、羟化酶系或细胞色素P-450酶系）的催化作用下进行的其中细胞色素P450(CYP)酶最为重要第5页/共40页第五页，共41页•细胞色素P450 酶是一组参与内源性和外源性化合物代谢的混合功能氧化酶，存在于细菌、真菌、植物及动物体内，已有35亿年的历史目前，已发现(fāxiàn)500种以上的P450 酶•酶蛋白中所含血红素与一氧化碳（CO）的结合体P450-CO在450 nm处有特征性强吸收峰而得名•P450P450酶酶第6页/共40页第六页，共41页复合：药物首先与氧化型细胞色素(sè sù)P450 Fe3+结合成复合物。

还原：P450 Fe3+-药物接受还原辅酶Ⅱ提供的电子，由辅酶Ⅱ细胞色素(sè sù)C还原酶传递，还原成P-450 Fe2+药物接受一分子氧；P450 Fe2+药物(yàowù)中的低铁血红素能与分子氧结合再接受电子还原： O2—P—Fe2+—药物再接受两个电子，由NADPH提供或由还原辅酶Ⅰ供给，NADH-细胞色素b5还原酶传递，激活分子氧成两个离子氧氧化：一个离子氧使药物氧化，另一个与氢结合成水同时，P450- Fe2+失去一个电子，而氧化再生成P450- Fe3+ 因此可被反复利用用而起催化作用第7页/共40页第七页，共41页•P450广泛分布于肝、肾、脑、皮肤、肺、胃肠道及胎盘等组织(zǔzhī)器官，其氧化还原反应发生在许多部位，主要在肝脏第8页/共40页第八页，共41页P450P450据其氨基酸序列据其氨基酸序列(xùliè)(xùliè)的统的统一命名一命名•此法能反应其种族间基因超家族内的进化关系•氨基酸同源性大于40%的视为同一家族（family)，以CYP(Cytochrome P450之缩写）后标一数字，如CYP2•氨基酸同源性大于55%者为同一亚族(subfamily)，在家族后加一大写字母，如CYP2D。

•每一亚族中的单个P450酶，则在后面(hòu mian)再加一数字，如CYP2D6•主要有CYP1，CYP2，CYP3三大家族第9页/共40页第九页，共41页涉及大多数药物涉及大多数药物(yàowù)(yàowù)代谢的代谢的P450P450酶系酶系•￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿人体(réntǐ)P450家族第10页/共40页第十页，共41页单个单个P450P450在药物在药物(yàowù)(yàowù)代谢中代谢中的份量的份量•在药物代谢(dàixiè)中，约有60%的处方药是经过CYP酶代谢(dàixiè)最重要的是CYP3A4，约占全部药物的50%•CYP2D6约占30%•CYP2C9约占10%•CYP1A2约占4%•CYP2A6约占2%•CYP2C19约占2%第11页/共40页第十一页，共41页•酶的底物（Substrates）•抑制剂（inhibitors）• 药酶活性减弱，使其他药物或本身代谢减慢,占代谢性相互作用的70%•诱导剂（inducers）• 药酶活性增强(zēngqiáng)，使其他药物或本身代谢加速，占代谢性相互作用的23%第12页/共40页第十二页，共41页。

•竞争性抑制：通常发生在两种药物都是同一个酶的底物时，会产生底物之间的竞争，抑制彼此的代谢(dàixiè)•非选择性抑制：指药物对多个CYP同工酶都有抑制作用，缺乏选择性如西咪替丁可同时抑制CYP3A4、CYP2D6、CYP1A2第13页/共40页第十三页，共41页酶酶底物底物抑制剂抑制剂诱导剂诱导剂1A21A2茶碱、咖啡因、茶碱、咖啡因、普萘洛尔、维拉帕米和普萘洛尔、维拉帕米和R-R-华法华法林林中：中：环丙沙星、美西律环丙沙星、美西律、、普罗帕酮普罗帕酮弱：弱：阿昔洛韦、西咪替丁、法莫替丁、诺阿昔洛韦、西咪替丁、法莫替丁、诺氟沙星、维拉帕米氟沙星、维拉帕米吸烟、碳烤肉、吸烟、碳烤肉、奥美拉唑、奥美拉唑、苯妥因苯妥因2C92C9胺碘酮胺碘酮、、氯沙坦、厄贝沙坦、氟伐他汀、瑞舒氯沙坦、厄贝沙坦、氟伐他汀、瑞舒伐他汀、伐他汀、S-S-华法林、西洛他唑华法林、西洛他唑胺碘酮、洛伐他汀、氯吡格雷代谢物、氟胺碘酮、洛伐他汀、氯吡格雷代谢物、氟康唑康唑巴比妥类巴比妥类利福平利福平2C192C19普萘洛尔、瑞舒伐他汀、华法林、奥美拉唑、普萘洛尔、瑞舒伐他汀、华法林、奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑埃索美拉唑、兰索拉唑、泮托拉唑奥美拉唑奥美拉唑利福平利福平2D62D6普罗帕酮、美西律、尼莫地平、卡托普利、普普罗帕酮、美西律、尼莫地平、卡托普利、普萘洛尔、美托洛尔、比索洛尔、卡维地洛、萘洛尔、美托洛尔、比索洛尔、卡维地洛、西洛他唑西洛他唑胺碘酮、普罗帕酮、普萘洛尔、西咪替丁、胺碘酮、普罗帕酮、普萘洛尔、西咪替丁、氟西汀氟西汀3A43A4环孢素、环孢素、伊曲康唑、胺碘酮、奎尼丁、利多卡伊曲康唑、胺碘酮、奎尼丁、利多卡因、钙离子拮抗剂、依那普利、厄贝沙坦、因、钙离子拮抗剂、依那普利、厄贝沙坦、洛尔他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、非诺洛尔他汀、辛伐他汀、阿托伐他汀、非诺贝特、吉非罗齐、华法林贝特、吉非罗齐、华法林强：克拉霉素、伊曲康唑、酮康唑强：克拉霉素、伊曲康唑、酮康唑中：地尔硫卓、红霉素、氟康唑、维拉帕中：地尔硫卓、红霉素、氟康唑、维拉帕米、葡萄柚汁米、葡萄柚汁弱：西咪替丁弱：西咪替丁苯妥英苯妥英利福平利福平常见(chánɡ jiàn)P450(chánɡ jiàn)P450酶抑制强度分级第14页/共40页第十四页，共41页。

￿￿由于P450酶具有遗传多态性，使药物代谢存在着种族和个体差异以CYP2D6和CYP2C19的多态性最为典型多态性(polymorphisms)是P450酶的一个重要特征一般分为两种表型：慢代谢型￿(PM)和快代谢型￿(EM)PM可使药物在体内蓄积而致ADR增高例：日本(rì￿běn)人约20%为CYP2C19的PM者，白种人仅为3%，奥美拉唑由CYP2C19代谢，已知PM与EM者药峰浓度差7倍,日本(rì￿běn)人不良反应较多2D6PM者，日本(rì￿běn)人0.7%,白人7%￿￿￿￿￿￿P450P450酶遗传(yíchuán)(yíchuán)多态性第15页/共40页第十五页，共41页代谢性药物(yàowù)相互作用•代谢(dàixiè)性药物相互作用主要是指某一种药物能使另一种药物的吸收、分布、代谢(dàixiè)和排泄等环节发生变化，从而影响另一种药物的血浆浓度，进一步改变其作用强度•包括药物和药物之间的相互作用，同时也包括与烟、酒和食物等之间的相互作用第16页/共40页第十六页，共41页药物相互作用是导致药物相互作用是导致(dǎozhì)(dǎozhì)药物退市药物退市的重要原因的重要原因•过去在新药开发过程中，关于相互作用的研究通常被安排在临床试验阶段，致使很多问题不能及早发现和处理，对人类健康和开发商的经济都造成了重大损失。

•例如(lìrú)，在1980-1998年的近20年里，由于陆续发生严重不良反应，FDA先后将其批准问世的13种新药从市场上撤出，其中有5种药物与CYP450介导的代谢性DDIs相关第17页/共40页第十七页，共41页药物名称批准上市年份至撤出市场年份性质后果严重相互作用及撤出市场原因特非那丁1985—1998(杨森杨森)CYP3A4底物底物发生严重心律失常发生严重心律失常致死者达致死者达98例合用合用CYP3A4抑制剂能显著地抑制剂能显著地抑制其代谢，引起母药血药浓抑制其代谢，引起母药血药浓度增高，使潜在的度增高，使潜在的Q-T间期延间期延长、尖端扭转样心律失常发生长、尖端扭转样心律失常发生风险剧增风险剧增西沙必利1993—2000(杨森杨森)CYP3A4底物底物发生了发生了341例心率失例心率失常，其中死亡常，其中死亡80例米贝拉地尔1997—1998(罗氏罗氏)CYP3A4 CYP2D6强抑制剂强抑制剂导致严重心动过缓导致严重心动过缓32例与β受体阻滞受体阻滞剂并用引致剂并用引致4例严重例严重心源性休克，其中心源性休克，其中1例死亡半衰期长，与二氢吡啶类钙拮半衰期长，与二氢吡啶类钙拮抗剂合用可发生死亡、心源性抗剂合用可发生死亡、心源性休克、心肌梗死等严重不良反休克、心肌梗死等严重不良反应。

应西立伐他汀1997—2001（辉瑞）（辉瑞）CYP3A4和和CYP2C8的底物的底物FDA收到的收到的31例与例与使用西立伐他汀导使用西立伐他汀导致严重横纹肌溶解致严重横纹肌溶解而死亡的报告而死亡的报告合用吉非罗齐后，吉非罗齐及合用吉非罗齐后，吉非罗齐及其其葡糖葡糖醛酸苷代酸苷代谢物可物可强烈抑强烈抑制西立伐他汀经制西立伐他汀经CYP2C8代谢，代谢，导致母体药物血药浓度和横纹导致母体药物血药浓度和横纹肌溶解症的风险剧增肌溶解症的风险剧增第18页/共40页第十八页，共41页P450P450酶对心血管药物酶对心血管药物(yàowù)(yàowù)的代的代谢影响谢影响•他汀类药物对P450酶的作用(zuòyòng)第19页/共40页第十九页，共41页•辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀脂溶性较高，需要经CYP3A4代谢，部分辛伐他汀酸经CYP2C8代谢•CYP3A4抑制剂或诱导剂都可能影响辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀的血药浓度•CYP3A4强抑制剂如伊曲康唑能显著升高这三种药物及其代谢谢(xiè xie)物的血浆浓度（>20倍）•中等强度和弱的CYP3A4抑制剂如维拉帕米、地尔硫卓、葡萄柚汁能升高这三种药物的血药浓度。

第20页/共40页第二十页，共41页•氟伐他汀具有水溶性（兼具有脂溶性），代谢总量的2/3通过CYP2C9代谢，但是CYP2C9的诱导剂和抑制剂一般不会使其浓度变化超过2倍•瑞舒伐他汀具有水溶性，是P450代谢的弱底物，参与代谢的主要酶为CYP2C9，2C19、3A4和2D6参与代谢的程度较低•普伐他汀基本不被P450酶代谢，因此(yīncǐ)其血药浓度不受纯P450酶抑制剂的影响第21页/共40页第二十一页，共41页辉瑞制药公司(ɡōnɡ￿sī)忠告：阿托伐他汀与CYP450￿3A4抑制剂合用，可增加其不良反应的危险性英国辉瑞制药公司英国辉瑞制药公司(ɡōnɡ sī)在给保健医师的通告中称：在给保健医师的通告中称：阿托伐他汀与阿托伐他汀与CYP450 3A4抑制剂合用，可增加其不良反应的危抑制剂合用，可增加其不良反应的危险性，应避免与这些药物合用，当需要合用时应考虑减量险性，应避免与这些药物合用，当需要合用时应考虑减量……第22页/共40页第二十二页，共41页瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀90%原形原形(yuánxíng)排泄，排泄，无无CYP450 3A4引起的药物相互作用引起的药物相互作用Bellosta S, et al. Circulation. 2004;109(23 Suppl 1):III50-7CRESTOR®. PRESCRIBING INFORMATION . Revised: June 2010.无无CYP450 3A4引起的引起的药物相互作用药物相互作用瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀普伐他汀普伐他汀辛伐他汀辛伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀第23页/共40页第二十三页，共41页。

瑞舒伐他汀与CYP450￿3A4抑制剂合用，无CYP450￿3A4引起(yǐnqǐ)的药代动力学改变他汀他汀AUC提高的提高的倍数倍数CYP450 3A4抑制剂抑制剂伊曲康唑伊曲康唑红霉素红霉素克拉霉素克拉霉素维拉帕米维拉帕米地尔硫卓地尔硫卓瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀几乎不变几乎不变几乎不变几乎不变几乎不变几乎不变普伐他汀几乎不变≤2倍几乎不变辛伐他汀5-20倍4-12倍3-8倍阿托伐他汀2-4倍1.5-5倍未知Neuvonen PJ, et al. Pharmacol Ther. 2006 Dec;80(6):565-81.第24页/共40页第二十四页，共41页瑞舒伐他汀与CYP450￿3A4￿诱导剂合用，无CYP450￿3A4引起(yǐnqǐ)的药代动力学改变他汀他汀AUC变化的倍数变化的倍数CYP450 3A4 诱导剂诱导剂辛伐他汀70-95%洛伐他汀70-95%阿托伐他汀60-90%氟伐他汀50%普伐他汀30%瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀无变化无变化Current Opinion in Investigational Drugs. 2010; 11(3):323-332第25页/共40页第二十五页，共41页。

P450P450酶对心血管药物的代谢酶对心血管药物的代谢(dàixiè)(dàixiè)影响影响•PPI+氯吡格雷对P450酶的作用(zuòyòng)第26页/共40页第二十六页，共41页PPI与氯吡格雷的药代学影响(yǐngxiǎng) 氯吡格雷通过细胞色素P450（CYP）同工酶CYP 3A4和2C19等的代谢，氧化水解形成具有药理活性的硫醇衍生物，该活性代谢产物不可逆地与血小板二磷酸腺苷受体P2Y12结合，最终抑制纤维蛋白原受体GPⅡb/Ⅲa活化，从而抑制血小板聚集PPI也主要通过CYP2C19和CYP3A4同工酶在肝脏代谢PPI与氯吡格雷合用时可能会因共同竞争CYP450同工酶的相同结合位点而发生药物相互作用，其程度取决于与CYP450同工酶相对亲合力的大小，高亲和力化合物将与酶结合并抑制低亲和力化合物的生物转化第27页/共40页第二十七页，共41页PPI与氯吡格雷的药代学影响(yǐngxiǎng)对CYP2C19的抑制强度：兰索拉唑>奥美拉唑>埃索美拉唑>泮托拉唑>雷贝拉唑5种PPI的药代动力学和药物(yàowù)间相互作用比较（Drug Safety 2006,29:769-784）第28页/共40页第二十八页，共41页。

PPI降低降低(jiàngdī)氯吡格雷的益处氯吡格雷的益处？？u2009年1月28日，《加拿大医学会杂志》发表了一项大型研究显示，氯吡格雷联用PPI增加(zēngjiā)患者再梗危险（n=13,636）￿u该研究同时发现患者服用omeprazole（奥美拉唑），lansoprazole（兰索拉唑），或rabeprazole（雷贝拉唑）等质子泵抑制剂，会显著增加(zēngjiā)心脏病的复发率但没有发现pantoprazole（泮托拉唑）或H2受体拮抗剂等抑酸药有如此副作用u2009年3月4日，《美国医学会杂志》（JAMA）发表的另一项大型研究显示，ACS患者在接受氯吡格雷的同时，服用PPI会增加(zēngjiā)因ACS￿再次入院的危险(n=8205￿)第29页/共40页第二十九页，共41页•识别高危患者，“按需”使用PPI￿￿￿￿对于必须接受抗血小板治疗的患者，需进一步评估(pínɡ￿ɡū)其消化道出血发生危险，区分高危和非高危患者￿￿￿￿对于高危患者，“按需（间断或必要时）”使用PPI如在使用抗血小板药物最初3个月内使用PPI对于与氯吡格雷联用时PPI的选择，理论上雷贝拉唑最佳，但需循证证据证实。

现有研究提示泮托拉唑效果较好￿￿￿￿对于非高危患者，以及高危患者在停用PPI间期，可使用黏膜保护剂（如瑞巴派特）、H2受体拮抗剂（如法莫替丁）20092009年年5 5月月6 6日中国多学科日中国多学科(xuékē)(xuékē)专家专家就就““氯吡格雷氯吡格雷+PPI”+PPI”使用达成共识使用达成共识第30页/共40页第三十页，共41页P450P450酶对心血管药物酶对心血管药物(yàowù)(yàowù)的代的代谢影响谢影响•华法林对P450酶的作用(zuòyòng)第31页/共40页第三十一页，共41页•华法林主要经肝脏华法林主要经肝脏(gānzàng)(gānzàng)细胞色素细胞色素P450P450（（CYPCYP）酶系代）酶系代谢，能抑制谢，能抑制CYPCYP活性的药物均可使华法林的代谢减慢，半衰活性的药物均可使华法林的代谢减慢，半衰期延长，抗凝作用增强；反之亦然期延长，抗凝作用增强；反之亦然•华法林含华法林含2 2种异构体，其中种异构体，其中CYP2C9CYP2C9、、CYP2C18CYP2C18、、CYP1C19CYP1C19和和CYP2A6CYP2A6参与参与S-S-华法林的代谢；而华法林的代谢；而CYP3A4CYP3A4、、CYP1A2 CYP2C9CYP1A2 CYP2C9和和CYP2C18CYP2C18参与参与R-R-华法林的代谢。

华法林的代谢•S-S-华法林异构体比华法林异构体比R-R-华法林异构体抗凝效率高华法林异构体抗凝效率高5 5倍，因此临倍，因此临床上抑制床上抑制S-S-华法林异构体的代谢尤为重要华法林异构体的代谢尤为重要第32页/共40页第三十二页，共41页•R-R-体竞争性地抑制体竞争性地抑制S-S-体的羟化代谢，相反，体的羟化代谢，相反，S-S-体是体是R-R-体的弱体的弱抑制剂这增加了药物相互作用的复杂性这增加了药物相互作用的复杂性•一些药物虽然一些药物虽然(suīrán)(suīrán)对药理活性强的对药理活性强的S-S-华法林清除无直接华法林清除无直接影响，但若它能抑制影响，但若它能抑制R-R-华法林的清除，则会连锁反应似地对华法林的清除，则会连锁反应似地对S-S-华法林的代谢产生有显著临床意义的影响华法林的代谢产生有显著临床意义的影响•西咪替丁抑制西咪替丁抑制R-R-华法林的清除，而对华法林的清除，而对S-S-体几乎无影响但临床体几乎无影响但临床上西咪替丁与华法林并用后能增加华法林的抗凝特性这个奇上西咪替丁与华法林并用后能增加华法林的抗凝特性这个奇怪的现象可用上述连锁反应似地怪的现象可用上述连锁反应似地R-R-体抑制体抑制S-S-体羟化的机制来解体羟化的机制来解释释第33页/共40页第三十三页，共41页。

P450P450酶对心血管药物酶对心血管药物(yàowù)(yàowù)的的代谢影响代谢影响•美托洛尔+胺碘酮对P450酶的作用(zuòyòng)•华法林+胺碘酮对P450酶的作用(zuòyòng)•利福平+硝苯地平对P450酶的作用(zuòyòng)第34页/共40页第三十四页，共41页•体内美托洛尔主要经CYP2D6的代谢，胺碘酮是CYP2D6的弱抑制剂，而其代谢物去乙胺碘酮是CYP2D6强抑制剂，因此可减慢美托洛尔的代谢•同时(tóngshí)使用美托洛尔与胺碘酮，可导致严重的心动过缓及低血压因此，两药合用期间，应对病人进行严密监测第35页/共40页第三十五页，共41页华法林+胺碘酮胺碘酮及其代谢产物可使华法林肝内代谢的立体选择性改变，主要通过抑制CYP2C9和CYP1A2活性，使R-华法林转化为R-1-S华法林醇，R,S-华法林氧化成酚类代谢产物的过程受影响，尤其是S-华法林转化成其主要代谢产物S-7-羟基华法林被抑制，导致血中S-华法林浓度增高；另外，胺碘酮还可引起(yǐnqǐ)S-和R-华法林清除率降低，从而增强华法林的抗凝作用第36页/共40页第三十六页，共41页•利福平通过诱导CYP3A4加快硝苯地平的代谢。

利福平对CYP3A4的诱导效应需要经过5-6天的多剂量过程(guòchéng)，CYP3A4的诱导效应才可以展现合用利福平后，患者的硝苯地平Cmax降低近40%，AUC减少约40%第37页/共40页第三十七页，共41页参考文献参考文献•朱大岭，韩维娜.细胞色素P450￿酶系在药物代谢中的作用(zuòyòng)[J].￿医药导报,2004,23(7):440-443•刘高峰,董凤.细胞色素P450的药物代谢研究方法分析与评价[J].中国药师杂志,2010,13(1):129-131.•华梓婷等.细胞色素P450￿的基因多态性与药物代谢[J].中国新药杂志,2007,16(7):510-515.•张鉴，彭向前等.质子泵抑制剂的代谢与细胞色素P450[J].山东医药杂志,2005,45(20):64-65.第38页/共40页第三十八页，共41页谢谢 谢！谢！第39页/共40页第三十九页，共41页感谢您的观看(guānkàn)！第40页/共40页第四十页，共41页内容(nèiróng)总结生物转化概述I相反应（Phase I）：II相反应（Phase II）：非选择性抑制：指药物对多个CYP同工酶都有抑制作用，缺乏选择性。

发生了341例心率失常，其中死亡80例与β受体阻滞剂并用引致4例严重心源性休克，其中1例死亡辉瑞制药公司忠告(zhōnggào)：阿托伐他汀与CYP450 3A4抑制剂合用，可增加其不良反应的危险性如在使用抗血小板药物最初3个月内使用PPI感谢您的观看第四十一页，共41页。