他汀类药物副作用的监测与处理.ppt

他汀类药物副作用的监测与处理他汀类药物副作用的监测与处理李成祥西京医院心血管内科他汀类药物安全性他汀类药物安全性•肝脏安全性•肌损害•药物相互作用•对血糖的影响•肿瘤发生孤立性肝源性转氨酶升高≠肝脏损害没有伴随胆红素水平增高的单纯转氨酶水平增高与有临床或组织学证据的急性或慢性肝损害无关Am J Cardiol 2006;97[suppl]:77C–81CFDA声明：声明：放宽他汀类药物对肝酶监测的要求放宽他汀类药物对肝酶监测的要求已修正的标签已修正的标签删除了对服用他汀类药物的患者常规定期监测肝酶的必要性删除了对服用他汀类药物的患者常规定期监测肝酶的必要性新标签推荐应在开始他汀类药物治疗前进行肝酶检查，此后有临床指征再行新标签推荐应在开始他汀类药物治疗前进行肝酶检查，此后有临床指征再行监测 FDA认为，他汀类药物所致严重肝损伤罕见，且在个体病人中无法认为，他汀类药物所致严重肝损伤罕见，且在个体病人中无法预测常规定期肝酶监测在发现或预防严重肝损伤方面似乎无效常规定期肝酶监测在发现或预防严重肝损伤方面似乎无效Cohen DE, et al. Am J Cardiol 2006; 97(8A):77C-81C.本次更改FDA引用文献FDA撤销肝酶监测的要求，是基于撤销肝酶监测的要求，是基于国家脂质协会专家小组表示无需定期监测肝酶国家脂质协会专家小组表示无需定期监测肝酶国家脂质协会肝脏专家小组国家脂质协会肝脏专家小组对他汀治疗无症状患者，现有科学证据不支持肝酶的定期生化监测对他汀治疗无症状患者，现有科学证据不支持肝酶的定期生化监测Ø尚无证据证明，定期监测肝脏生化指标可有效识别尚无证据证明，定期监测肝脏生化指标可有效识别他汀他汀可能引起可能引起的明显的明显肝损伤肝损伤他汀总体肝脏安全性良好他汀总体肝脏安全性良好肝肝酶升高水平升高水平发生率生率1-3xULN>20% (临床试验结果)>3xULN<1%（常规剂量他汀治疗）2%-3%（大剂量他汀治疗）ALT>5xULN（PPP）0.5%ALT>9xULN（PPP）0.2%l剂量依赖性剂量依赖性l引起严重肝酶升高引起严重肝酶升高发生率低，多数发生率低，多数<3xULNl一过性增高：多发一过性增高：多发生开始治疗或增加剂生开始治疗或增加剂量的头量的头3个月个月l绝大多数为孤立性绝大多数为孤立性无症状转氨酶增高无症状转氨酶增高l与肝功能衰竭无明与肝功能衰竭无明确关系确关系他汀引起肝酶增高特点他汀引起肝酶增高特点GRACE肝功能亚组结果：肝功能亚组结果：他汀显著降低非酒精性脂肪肝患者的心血管终点事件他汀显著降低非酒精性脂肪肝患者的心血管终点事件Lancet 2010, 6376:1916心血管终点事件数心血管终点事件数/100病人年病人年肝功能受损组肝功能受损组肝功能正常组肝功能正常组未接受他汀未接受他汀接受他汀接受他汀39%（（p<0.001）） 68%（（p<0.001））心血管终点事件包括：全因死亡、冠心病死亡或事件心血管终点事件包括：全因死亡、冠心病死亡或事件(非致死性非致死性MI、血运重建、、血运重建、UA和和充血性心衰）、或卒中充血性心衰）、或卒中P=0.0074GRACE肝功能亚组分析：肝功能亚组分析：他汀显著改善轻中度肝损伤患者的肝功能他汀显著改善轻中度肝损伤患者的肝功能Lancet 2010; 6376:1916.月0               6              12            18              24             30            36月γ-谷氨酰转移谷丙转氨酶谷草转氨酶与基线相比，三组P<0.0001他汀治疗组他汀治疗组(n=227)     他汀未治疗他汀未治疗 (n=210)月P=0.003P=0.01P=0.001中国作为肝病大国，肝脏安全性仍需关注中国作为肝病大国，肝脏安全性仍需关注•1992年，中国肝炎血清流行病学调查发现：年，中国肝炎血清流行病学调查发现：1-59岁人群的乙型肝炎表面抗原岁人群的乙型肝炎表面抗原(HBsAg)率为率为9.8%，则约有，则约有1亿亿2千万的中国人携带千万的中国人携带HBsAg，，2千万人患有慢性乙肝千万人患有慢性乙肝非本次更改FDA引用文献CDC. MMWR Morb Mortal Wkly Rep 2012; 61(1):6-9.年龄年龄 (岁岁)2006年中国乙肝流行病学调查年中国乙肝流行病学调查考虑到肝脏安全性，考虑到肝脏安全性，应尽量避免使用超大剂量的他汀应尽量避免使用超大剂量的他汀Chalasani N. Hepatology 2005; 41(4):690-695.数据来自数据来自各个各个他汀的产品他汀的产品说明书说明书和一项针对和一项针对13项研究，共项研究，共49,275例患者进行的荟萃分析例患者进行的荟萃分析持续提高持续提高ALT >3 × ULN 的发生率的发生率 (%)3倍倍13倍倍11倍倍非本次更改FDA引用文献他汀相关转氨酶异常的处理Ø他汀所致无症状性转氨酶增高Ø轻度升高小于正常上限3倍，不需减少剂量，但需要密切观察转氨酶变化。

严密监测肝功能，并同时加用保肝药物和辅酶Q10Ø若升高大于正常上限3倍以上，应立即停药，并加用保肝药物治疗Ø出现肝功能不全者Ø不管转氨酶高低及其原因，均应立即停药并转肝病科处理Ø单纯转氨酶升高不是肝功能损害的证据，如转氨酶升高的同时伴有肝肿大、胆红素升高等或者转氨酶>10倍，则认为出现了他汀类药物的肝毒性，需停药停药以后ALT一般在2～3个月内可恢复到基础水平他汀类药物安全性•肝脏安全性•肌损害•药物相互作用•对血糖的影响•肿瘤发生他汀类药物与肌损害Ø临床试验中应用他汀治疗的患者肌肉症状发生率为临床试验中应用他汀治疗的患者肌肉症状发生率为1.5%1.5%～～3.0% 3.0% ØFDAFDA不良事件报告系统不良事件报告系统(AERS)(AERS)数据显示，每百万例服用他汀数据显示，每百万例服用他汀类药物者肌病发生为类药物者肌病发生为0.30.3～～2.22.2例，横纹肌溶解症为例，横纹肌溶解症为0.30.3～～13.513.5例ØSPARCL SPARCL 研究中研究中LDL-C LDL-C 降低幅度超过降低幅度超过50%50%患者的亚组分析表明：患者的亚组分析表明：缺血性卒中风险及冠脉事件降低的同时肌溶解的风险不增加缺血性卒中风险及冠脉事件降低的同时肌溶解的风险不增加。

ØThompson Thompson 等对以往所有的他汀类药物随机、安慰剂对照临等对以往所有的他汀类药物随机、安慰剂对照临床研究进行了床研究进行了metameta分析，共包含分析，共包含8385883858例患者，他汀治疗组例患者，他汀治疗组患者共有患者共有49 49 例发生肌病，其中例发生肌病，其中7 7例例发生肌溶解；而安慰剂对发生肌溶解；而安慰剂对照组共有照组共有4444例例发生肌病，其中发生肌病，其中5 5例出例出现肌溶解，两组差异没现肌溶解，两组差异没有统计学意义有统计学意义他汀类药物与肌损害与他汀类药物相关的肌损害可表现为：（1）轻微的肌痛或肌无力，不伴肌酸激酶（CK）增高；（2）出现肌痛，肌无力或痉挛，且CK>10×ULN（正常值上限）时诊断为他汀相关性肌病；（3）横纹肌溶解症，为肌病的严重阶段，可引起急性肾衰竭目前对横纹肌溶解症的诊断依据为服用他汀类药物后出现：①肌无力、肌痛、跛行；②CK>10×ULN；③肌电图（EMG）示肌源性损害；④肌肉活检为非特异性炎症性改变；⑤尿中出现肌球蛋白他汀类药物与肌损害ACC/AHA/NHLBI关于他汀类药物安全性的建议明确提出了肌病易感性因素他汀相关性肌病多见于：(1) 老年(尤其> 80 岁);(2) 体形瘦小;(3) 患多系统疾病(如慢性肝肾功能不全、尤其糖尿病肾病);(4) 已经联合应用多种药物;(5) 围手术期;(6) 合用以下药物或食物: 贝特类药物(尤其吉非罗齐) 、维拉帕米、胺碘酮、大环内酯类抗生素、抗真菌药、环孢菌素、酗酒;(7) 既往他汀相关性肌病病史或家族史。

为了避免可能发生的不良反应，治疗前应了解病人有无上述易患因素；慎重或避免联合用药；在服用他汀期间出现肌痛、肌无力或褐色尿等症状时及时就诊，检测CK如果发生或高度怀疑肌病，应立即停止他汀治疗服用他汀类药物后，肌酸激酶（CK）升高怎么办？Ø 若升高小于正常上限5倍，可将他汀类药物减量Ø 若升高大于正常上限5倍以上，应减量或停药Ø 严密监测CK，同时应排除可引起CK升高的药物或其它因素，如剧烈运动、肌肉损伤等他汀类药物安全性•肝脏安全性•肌损害•药物相互作用•对血糖的影响•肿瘤发生使用经使用经CYP450 3A4代谢的他汀代谢的他汀会大大增加药物相互作用的可能性会大大增加药物相互作用的可能性•一项入选了瑞士一项入选了瑞士2742例接受他汀治疗的血脂异常门诊患者的横断面研究，例接受他汀治疗的血脂异常门诊患者的横断面研究，评估潜在的严重药物相互作用，以及与他汀相关的药物相互作用的发生情评估潜在的严重药物相互作用，以及与他汀相关的药物相互作用的发生情况况Rätz Bravo AE, et al. Drug Saf 2005; 28(3):263-275.非本次更改FDA引用文献使用通过使用通过CYP450 3A4代谢的他汀时代谢的他汀时注意药物相互作用注意药物相互作用•CYP3A4底物与强底物与强CYP3A4抑制剂抑制剂联合使用引起的药物间相互作用，可能导联合使用引起的药物间相互作用，可能导致肌病和横纹肌溶解症致肌病和横纹肌溶解症1经CYP450 3A4代代谢的的药物物降脂降脂药2抗凝抗凝药2抗心律失常抗心律失常药2降降压药2降糖降糖药3-4阿托伐他汀氟伐他汀洛伐他汀辛伐他汀氯吡格雷华法林阿加曲班西洛他唑奎尼丁普罗帕酮胺碘酮卡维地洛硝苯地平尼莫地平地尔硫卓维拉帕米沙格列汀那格列奈吡格列酮瑞格列奈1. Bellosta S, et al. Circulation 2004; 109(23 Suppl 1):III50-7.2. Williams S, et al. Psychosomatics 2007; 48(6):537-547.3. Baetta R, et al. Drugs 2011; 71(11):1441-1467. 4. Horn JR, et al. Pharmacy Times 2004:57-58.非本次更改FDA引用文献他汀他汀类药物物匹伐他汀匹伐他汀阿托伐他汀阿托伐他汀氟伐他汀氟伐他汀洛伐他汀洛伐他汀普伐他汀普伐他汀瑞舒伐他汀瑞舒伐他汀辛伐他汀辛伐他汀来源来源合成合成合成合成合成合成微生物微生物半合成半合成(源于微生物源于微生物)合成合成半合成半合成(源于微生物源于微生物)消旋体消旋体否否否否是是否否否否否否否否前体前体药物物否否否否否否是是否否否否是是吸收吸收(%)80309831375065-85肝肝脏排泄排泄(%)NA＞＞7068＞＞70669078-87生物利用度生物利用度(%)＞＞601210-35＜＜51720＜＜5食物食物对生物利生物利用度的影响用度的影响(%)无无有有(↓13)有有(↓15-25)有有(↑50)有有(↓30)无无无无蛋白蛋白结合率合率(%)96＞＞98＞＞9896-98.543-5488＞＞95达峰达峰时间0.5-0.82.0-4.00.5-1.52.80.9-1.631.3-2.4半衰期半衰期1111-300.5-2.32.5-3.00.8-3.0201.9-3.0肾脏排泄排泄(%)＜＜22630601013剂量范量范围(mg)1-410-8020-8010-805-405-805-80代代谢主要涉及主要涉及的的CYP亚型型CYP 2C9极少极少CYP 3A4CYP 2C9CYP 3A4CYP 3A4极少极少CYP 2C9极少极少CYP 3A4Kawai Y, et al. Drug Des Devel Ther. 2011, 5:283-97.不同他汀类通过不同的不同他汀类通过不同的CYP450同工酶代谢同工酶代谢他汀类药物安全性•肝脏安全性•肌损害•药物相互作用•对血糖的影响•肿瘤发生FDA声明：他汀类药物需增加可能引起声明：他汀类药物需增加可能引起可逆性认知方面的副作用和血糖升高等警示信息可逆性认知方面的副作用和血糖升高等警示信息在他汀类说明书中需增加有关他汀类药物潜在的非严重性和可逆性在他汀类说明书中需增加有关他汀类药物潜在的非严重性和可逆性认知认知方面的副作用，方面的副作用，如记忆力减退、意识模糊等，以及如记忆力减退、意识模糊等，以及血糖和糖化血红蛋白血糖和糖化血红蛋白(HbA1c)水平升高。

水平升高FDA仍然认为，他汀类药物对心血管的益处大于这仍然认为，他汀类药物对心血管的益处大于这些小的风险增加些小的风险增加FDA新增糖化血红蛋白和空腹血糖的信息，新增糖化血红蛋白和空腹血糖的信息，是基于以下多篇文献数据是基于以下多篇文献数据1. Sattar N, et al. Lancet 2010; 375(9716):735-742. 2. Rajpathak SN, et al. Diabetes Care 2009; 32(10):1924-1929. 3. Mills EJ, et al. QJM 2011; 104:109-124.  4. Culver AL, et al. Arch Intern Med 2012; 172(2):144-152. 5. Ridker PM, et al. N Engl J Med 2008; 359(21):2195-2207.  6. Sukhija R, et al. J Investig Med. 2009;57:495-499.   7. Sabatine MS, et al. Circulation 2004; 110(Suppl I):S834.  8. Koh KK, et al. J Am Coll Cardiol 2010; 55:1209-1216. 9. Thongtang N, et al. Am J Cardiol 2011; 107:387-392.相关文献相关文献涉及的他汀涉及的他汀类普伐普伐他汀他汀阿托伐阿托伐他汀他汀瑞舒伐瑞舒伐他汀他汀辛伐辛伐他汀他汀洛伐洛伐他汀他汀氟伐氟伐他汀他汀西立伐西立伐他汀他汀增加新增加新发糖尿病糖尿病发生生风险    Sattar 20101√√√√√    Rajpathak 20092√√√√√√√    Mills 20113√√√√√√    Culver 20124√√√√√    Ridker 2008 (JUPITER)5√增加空腹血糖水平增加空腹血糖水平    Sukhija 20096√√√√√√√增加糖化血增加糖化血红蛋白蛋白(HbA1c)水平水平    Sabatine 2004 (PROVE-IT TIMI 22)7√√    Koh 20108√    Thongtang 2011 (↑糖化白蛋白水平)9√2010年荟萃分析结果显示：年荟萃分析结果显示：他汀他汀9%增加新发糖尿病风险增加新发糖尿病风险Lancet. 2010;375(9716):735-42平均随访平均随访4年中，新发糖尿病发生率年中，新发糖尿病发生率225例患者使用他汀例患者使用他汀4年年(1000患者患者/年）：年）：Lancet. 2010;375(9716):735-42; 预防预防5.4例例死亡或心梗死亡或心梗发生发生1例例新发糖尿病新发糖尿病如果考虑入他汀对预防卒中和冠脉血运重建的作用，如果考虑入他汀对预防卒中和冠脉血运重建的作用，他汀预防心血管事件的获益他汀预防心血管事件的获益 vs. 他汀增加新发糖尿病的风险他汀增加新发糖尿病的风险 = 9 : 1Lancet 2010; (Comments) 他汀对心血管事件的获益远大于其新增糖尿病风险他汀对心血管事件的获益远大于其新增糖尿病风险Preiss D, et al. JAMA 2011; 305(24):2556-2564.比值比比值比 (95% CI)大剂量他汀的糖大剂量他汀的糖尿病事件率更高尿病事件率更高0.51.02.0OR (95% CI)1.01 (0.76-1.34)1.37 (0.94-2.01)1.19 (1.02-1.38)1.15 (0.95-1.40)1.07 (0.95-1.21)1.12 (1.04-1.22)中剂量他汀中剂量他汀99/1688 (5.9)47/1736 (2.7)358/3797 (9.4)209/3724 (5.6)587/5399 (10.9)1300/16344 (8.0)大剂量他汀大剂量他汀101/1707 (5.9)65/1768 (3.7)418/3798 (11.0)240/3737 (6.4)625/5398 (11.6)1449/16408 (8.8)新发糖尿病新发糖尿病PROVE IT-TIMI 22 2004A to Z 2004TNT 2005IDEAL 2005SEARCH 2010OR异质性：异质性：I2=0%；；P=0.60事件事件/总体，总体，N (%)中剂量他汀的糖中剂量他汀的糖尿病事件率更高尿病事件率更高2011年荟萃分析：强化他汀治疗引起新发糖尿病风险升高年荟萃分析：强化他汀治疗引起新发糖尿病风险升高(5项大型临床试验，项大型临床试验，n=32752)大剂量他汀每治疗大剂量他汀每治疗1000例，增加例，增加2例新发糖尿病例新发糖尿病Lancet 2010; 376(9753): 1670–1681n 5项强化项强化 vs. 常规他汀随机试验常规他汀随机试验 (PROVE IT, A-to-Z, TNT, IDEAL, SEARCH)n 强化强化 vs. 常规他汀治疗常规他汀治疗 (1年时年时LDL-C差值差值0.51mmol/L)：：– 冠脉死亡和非致死性心梗冠脉死亡和非致死性心梗 ↓13% (P<0.0001)– 冠脉血运重建冠脉血运重建 ↓19% (P<0.0001)– 缺血性卒中缺血性卒中 ↓16% (P=0.005)2010年最新荟萃分析显示：年最新荟萃分析显示：强化降低强化降低LDL-C带来更多的临床获益带来更多的临床获益针对他汀治疗增加新发糖尿病风险的思考：针对他汀治疗增加新发糖尿病风险的思考：他汀治疗人群及注意事项他汀治疗人群及注意事项n心血管病高危患者心血管病高危患者：相比于心血管获益，他汀增加新发糖：相比于心血管获益，他汀增加新发糖尿病的风险很小，因而无需改变现行的他汀类药物治疗推尿病的风险很小，因而无需改变现行的他汀类药物治疗推荐意见荐意见n心血管风险较低的患者心血管风险较低的患者：采用他汀类药物治疗，则需警惕：采用他汀类药物治疗，则需警惕上述风险，对策是定期监测患者血糖，尤其是老年患者。

上述风险，对策是定期监测患者血糖，尤其是老年患者不宜采用大剂量他汀治疗不宜采用大剂量他汀治疗他汀类药物安全性•肝脏安全性•肌损害•药物相互作用•对血糖的影响•肿瘤发生他汀达到的血脂目标越低，肿瘤危险越高？他汀达到的血脂目标越低，肿瘤危险越高？ JACC研究纳入了研究纳入了23项他汀前瞻性随机试验共项他汀前瞻性随机试验共75,317例患者，例患者，服用他汀服用他汀1-6年发现LDL-C的降低与癌症的发生明显相关的降低与癌症的发生明显相关Alawi A  et al.J Am Coll Cardiol 2007, 50: 409-18LDL-C每降低每降低1.0mmol/L，，特定部位发生癌症的相对危险度特定部位发生癌症的相对危险度2010年年Lancet发表覆盖发表覆盖17万例受试者的荟萃分析显示：万例受试者的荟萃分析显示：强化他汀治疗不增加癌症的发生及死亡风险强化他汀治疗不增加癌症的发生及死亡风险Lancet 2010; 376(9753): 1670–1681LDL-C每降低每降低1.0mmol/L，，特定原因导致死亡的相对危险度特定原因导致死亡的相对危险度数据源自数据源自Framingham心脏研究后代队列研究，共纳入心脏研究后代队列研究，共纳入201例癌症患者和例癌症患者和402例正常人作为对例正常人作为对照。

两组各自在年龄、性别、糖尿病病史、吸烟史以及血压和体重指数方面相匹配此外，照两组各自在年龄、性别、糖尿病病史、吸烟史以及血压和体重指数方面相匹配此外，所有入选者均所有入选者均无服用降胆固醇药物史无服用降胆固醇药物史Lavigne博士说：博士说：“并没有证据表明，使用他汀类药物会以任何并没有证据表明，使用他汀类药物会以任何方式诱发癌症的罹患风险方式诱发癌症的罹患风险我们可以肯定地说，在诊断为癌症的很我们可以肯定地说，在诊断为癌症的很多年之前，癌症与低水平多年之前，癌症与低水平LDL-C之间的关系已经存在了之间的关系已经存在了2012ACC一项最新研究显示：无服用降胆固醇药物史的一项最新研究显示：无服用降胆固醇药物史的低低LDL-C水平患者罹患癌症的风险会提前数十年水平患者罹患癌症的风险会提前数十年国内外指南明确指出：国内外指南明确指出：他汀类药物是各类血脂异常患者治疗的首选他汀类药物是各类血脂异常患者治疗的首选2011ESC/EAS欧洲血脂异常指南指出，欧洲血脂异常指南指出，他汀仍是基石他汀仍是基石(ⅠⅠ/ A)，冠心病、卒中、糖，冠心病、卒中、糖尿病患者他汀治疗应更积极尿病患者他汀治疗应更积极他汀被推荐用于适度延缓肾功能减退，从而预防他汀被推荐用于适度延缓肾功能减退，从而预防发展到需透析治疗的终末期肾病发展到需透析治疗的终末期肾病(ⅡⅡa/ C) ；鉴于他；鉴于他汀对病理性蛋白尿汀对病理性蛋白尿(>300 mg/d)的有益作用，对的有益作用，对2~4期期CKD患者应考虑使用他汀患者应考虑使用他汀 (ⅡⅡa /B)中国成人血脂异常防治指南推荐糖尿病、糖中国成人血脂异常防治指南推荐糖尿病、糖尿病伴心血管病、急性冠脉综合征患者，他尿病伴心血管病、急性冠脉综合征患者，他汀为降脂治疗首选汀为降脂治疗首选2011ESC/EAS血脂异常指南血脂异常指南1. European Association for Cardiovascular Prevention & Rehabilitation, et al. Eur Heart J. 2011, 32(14):1769-818.2.中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会中国成人血脂异常防治指南制订联合委员会. 中华心血管病杂志中华心血管病杂志. 2007, 35(5):390-419.20102010年最新荟萃分析显示：年最新荟萃分析显示：积极降低积极降低LDL-C带来更多的临床获益带来更多的临床获益n CTT荟萃分析：荟萃分析：26项他汀随机试验，纳入项他汀随机试验，纳入170,000名患者名患者Lancet 2010; 376(9753): 1670–1681LDL-C每降低每降低1mmol/L全因死亡全因死亡10%(P<0.0001)冠心病死亡冠心病死亡20%(P<0.0001)其他心源性死亡其他心源性死亡11%(P=0.002)西京医院单中心PCI术后病人使用他汀类药物一月后的达标率PCI术后病人服用调脂药物种类的分布LDL-C达标人群所服用调脂药物的分布LDL-C达标，各他汀剂量的分布谢谢  谢！谢！。