达珂说明书-2014修订.pdf

Page 1 of 25 核准日期：2008 年 09 月 28 日 修改日期：2010 年 05 月 21 日 2010 年 06 月 21 日 2011 年 01 月 05 日 2012 年 02 月 21 日 2012 年 06 月 29 日 2013 年 05 月 02 日 2013 年 10 月 22 日 2013 年 12 月 25 日 2014 年 01 月 21 日 2014 年 03 月 13 日 2014 年 07 月 29 日 2014 年 10 月 08 日 注射用地西他滨说明书注射用地西他滨说明书 请仔细阅读说明书并在医师指导下使用 【药品名称】【药品名称】 通用名称：注射用地西他滨 商品名称：达珂 英文名称：Decitabine for Injection 汉语拼音：Zhusheyong Dixitabin 【成份】【成份】 活性成份：地西他滨（5-氮杂-2’-脱氧胞苷酸） 化学名称：4-氨基-1-（2-脱氧-β-D-赤式-呋喃核糖）-1，3，5-三嗪-2（1H ）-酮 化学结构式： Page 2 of 25 分子式：C8H12N4O4 分子量：228.21 辅料：磷酸钾（磷酸二氢钾），氢氧化钠 【性状】【性状】 本品为无菌、冻干白色粉末和疏松块状物。

【适应症】【适应症】 本品适用于 IPSS 评分系统为中危-1、 中危-2 和高危的初治、 复治骨髓增生异常综合征 （MDS）患者，包括原发性和继发性的 MDS，按照 FAB 分型所有的亚型：难治性贫血，难治性贫血伴环形铁粒幼细胞增多，难治性贫血伴原始细胞增多，难治性贫血伴原始细胞增多-转化型，慢性粒-单核细胞白血病 【规格】【规格】 50mg 【用法用量】【用法用量】 本品治疗期间须进行全血和血小板计数以监测临床反应和毒性，至少应保证在每个给药周期前进行监测在开始治疗前还应检测肝脏生化和血清肌酐必须在具有化疗药物使用经验的医生的监督下使用本品 对于 MDS 治疗，推荐两种给药方案：3 天或 5 天给药方案无论哪种方案，推荐至少治疗4 个周期然而，缓解可能在治疗 4 个以上周期后获得如果患者能持续获益或表现出疾病稳定，即无明显的疾病进展，则可以持续用药 4个治疗周期后，如果患者的血液学指标（如血小板计数、绝对中性粒细胞计数）未恢复至治疗前水平，或出现疾病进展（如外周原始细胞计数上升、骨髓原始细胞计数增加），认为患者未获得受益，应考虑其他替代疗法 通常不推荐预先使用预防恶心和呕吐的药物，但根据需求，可以给予预防治疗。

3天方案天方案 Page 3 of 25 本品推荐剂量为 15mg/m2，连续静脉输注 3 小时以上，每 8 小时一次，连续 3 天（即每个治疗周期给药 9 次）根据患者的临床缓解和观察到的毒性，每 6 周重复一个周期每日总剂量不得超过 45mg/m2，每个治疗周期的总剂量不得超过 135mg/m2如果遗漏一次给药，应尽快重新给予治疗 5 天方案天方案 本品推荐剂量为 20mg/m2，连续静脉输注 1 小时以上，每天重复一次，连续 5 天（即每个治疗周期给药 5 次）根据患者的临床缓解和观察到的毒性，每 4 周重复一个周期每日总剂量不得超过 20mg/m2，每个治疗周期的总剂量不得超过 100mg/m2如果遗漏一次给药，应尽快重新给予治疗可以在门诊使用该用药方案 骨髓抑制和相关并发症的管理骨髓抑制和相关并发症的管理 治疗或未治疗的 MDS 患者均常见骨髓抑制及其相关的不良事件（血小板减少症、贫血、中性粒细胞减少症、发热性中性粒细胞减少症）骨髓抑制的并发症包括感染和出血对于出现骨髓抑制和相关并发症的患者，按照如下所述进行剂量调整 - 5 天方案天方案 为了最优化患者获益，该用药方案不推荐降低剂量，按照如下所述延迟给药：  前 3 个周期的剂量调整 第 1 个周期内，常见 3 级和 4 级血细胞减少，这不一定代表 MDS 疾病进展。

治疗前存在的血细胞减少可能在第 3 个周期之后才出现改善 前 3 个周期内，中度中性粒细胞减少的情况下（绝对中性粒细胞计数1000/µL，血小板计数>50000/µL）需要 8 周以上，则患者应停止治疗，在第 8 周结束后的 7 天内进行疾病进展评估（通过骨髓穿刺评估）对于已经接受了至少 6 个周期治疗且持续获益的患者，在无疾病进展的情况下，根据治疗医生的判断，可以延迟 8 周后给药 - 3 天方案天方案  前 3 个周期的剂量调整 第 1 个周期内，常见 3 级和 4 级血细胞减少，这不一定代表 MDS 疾病进展治疗前存在的血细胞减少可能在第 3 个周期之后才出现改善 前 3 个周期内，中度中性粒细胞减少的情况下（绝对中性粒细胞计数1000/µL，血小板>50000/µL）需要超过6周，且认为持续的血细胞减少与本品治疗相关，则下一周期的治疗应延迟，且剂量应按以下原则进行调整已经发生的剂量降低应在化疗期间维持，不可以再次升高剂量  恢复时间超过 6 周，但少于 8 周–本品给药应延迟 2 周，且重新开始治疗剂量减少到 11mg/m2，每 8 小时一次（33mg/m2/天，99mg/m2/周期）。

 恢复时间超过 8 周，但少于 10 周–本品给药应延迟 2 周以上，重新开始时剂量应减少到 11mg/m2，每 8 小时一次（33mg/m2/天，99mg/m2/周期），然后在后续周期中，根据临床情况予以维持  恢复时间超过 10 周–患者应停止治疗，在第 10 周结束后的 7 天内进行疾病进展评估（通过骨髓穿刺评估）然而，对于已经接受了至少 6 个周期治疗且持续获益的患者，在无疾病进展的情况下，根据治疗医生的判断，可以延迟 10周后给药 对于非血液学毒性的管理 Page 5 of 25 在第一个本品治疗周期后， 如果出现以下非血液学毒性， 应暂停本品用药直至毒性消失： 1）血清肌酐≥2mg/dL；2）丙氨酸氨基转移酶（ALT） 、总胆红素≥2 倍正常值上限（ULN） ；3）活动性或未控制的感染 特殊人群特殊人群 儿童患者：儿童患者用药的安全性和有效性尚未建立 肝脏损害患者：尚未在肝脏损害患者中进行研究尚未对肝脏损害患者的剂量调整必要性进行评估 如果发生肝功能恶化， 应对患者进行密切监视 （见 【注意事项】 和 【药代动力学】 ） 肾脏损害患者：尚未在肾脏损害患者中进行研究然而，包括轻中度肾脏损害患者的临床试验数据显示，不需要对剂量进行调整。

严重肾脏损害患者被排除在这些试验之外（见【药代动力学】） 配制和配制和给药方法给药方法 本品经静脉输注给药不要求中央静脉插管 本品为单次使用制剂应避免皮肤与溶液接触，必须佩戴保护手套必须采用处理抗癌药物的标准程序 本品应当在无菌条件下用 10 mL 无菌注射用水（USP）重溶，配制成每 mL 约含 5.0 mg 地西他滨，pH 6.7~7.3 的溶液重溶后溶液立即再用 0.9%的氯化钠注射液、5%葡萄糖注射液、或乳酸林格氏液进一步稀释成终浓度为 0.1~1.0mg/mL 的溶液如果不能在 15 分钟内开始使用，则应当用低温注射液（2°C~8°C）稀释制备，并贮存在 2°C~8°C，最多不超过 7 小时 如果溶液和包装容器允许，给药前目检不溶性颗粒和颜色如果有不溶性颗粒或变色，不得使用 任何未使用的产品或废弃物必须按照当地要求进行处理 无相容性研究的情况下，本品不得与其他药物相混合本品不得与其他药物使用相同的静脉注射通路/管线 【不良反应】【不良反应】 3天方案和5天方案的最重要和常见的不良反应均是骨髓抑制和骨髓抑制导致的临床结果 国外国外临床试验数据临床试验数据 本品进行了 3 项单臂临床试验（N=66、N=98 和 N=99）和 1 项以支持治疗为对照的临床试验（N=83 例接受本品治疗，N=81 例接受支持治疗）。

本小节报告了这些临床试验中观察到的不良反应不良反应是基于对现有不良事件的全面评估，认为与使用本品有合理相关性的不良事件不能确定个例的不良事件与本品使用的因果关系此外，因为临床试验的条件和背景各不相同，药物临床试验中观察到的不良反应发生率不能与其他药物临床试验的不良反应发生率进行直接比较，可能不能反映临床实践中实际观察到的发生率 Page 6 of 25 最常见的不良反应最常见的不良反应：： 临床试验中最常见的不良反应为中性粒细胞减少症、血小板减少症、贫血、疲乏、发热、恶心、咳嗽、淤点、便秘、腹泻、高血糖症和感染（病毒、细菌和真菌） Ⅲ期临床试验（Ⅲ期临床试验（D-0007）中，本品治疗组最常见的（）中，本品治疗组最常见的（≥1%）需要临床干预的不良反应）需要临床干预的不良反应：： 停药：血小板减少症、中性粒细胞减少症、肺炎、鸟结核分支杆菌复合感染、心跳-呼吸骤停、血胆红素升高、颅内出血、肝功能异常 延迟用药：中性粒细胞减少症、肺水肿、房颤、中心静脉导管相关感染、发热性中性粒细胞减少症 剂量减少：中性粒细胞减少症、血小板减少症、贫血、困倦、水肿、心动过速、抑郁、咽炎 不良反应信息讨论不良反应信息讨论 以下描述了在MDS III期试验（D-0007）中接受本品治疗的 83 例患者的不良反应情况。

该研究中，本品给药方案为 15mg/m2 静脉输注，每 8 小时一次，连续 3 天，每 6 周为一周期接受中位治疗周期数为 3（0~9）表 1 列出了本品治疗组发生率≥5%且高于支持治疗组的所有不良事件（不论是否有因果关系） 表表1：：III期期MDS临床试验中临床试验中，，本品本品治疗组发生率治疗组发生率≥5%且高于支持治疗组的不良事件且高于支持治疗组的不良事件 本品本品N=83（（%）） 支持治疗支持治疗N=81（（%）） 血液和淋巴系统疾病血液和淋巴系统疾病 中性粒细胞减少症 75（90） 58（72） 血小板减少症 74（89） 64（79） 贫血NOS 68（82） 60（74） 发热性中性粒细胞减少症 24（29） 5（6） 白细胞减少症NOS 23（28） 11（14） 淋巴结病 10（12） 6（7） 血小板增多症 4（5） 1（1） 心脏疾病心脏疾病 肺水肿NOS 5（6） 0（0） 眼眼器官器官疾病疾病 视物模糊 5（6） 0（0） 胃肠胃肠系统系统疾病疾病 恶心 35（42） 13（16） 便秘 29（35） 11（14） 腹泻NOS 28（34） 13（16） 呕吐NOS 21（25） 7（9） 腹痛NOS 12（14） 5（6） 口腔黏膜淤点 11（13） 4（5） 口炎 10（12） 5（6） 消化不良 10（12） 1（1） 腹水 8（10） 2（2） 牙龈出血 7（8） 5（6） 痔疮 7（8） 3（4） 稀便 6（7） 3（4） Page 7 of 25 舌溃疡 6（7） 2（2） 吞咽困难 5（6） 2（2） 口腔软组织疾病NOS 5（6） 1（1） 唇部溃疡 4（5） 3（4） 腹胀 4（5） 1（1） 上腹疼痛 4（5） 1（1） 胃食管返流性疾病 4（5） 0（0） 舌痛 4（5） 0（0） 全身性全身性疾病疾病和给药部位和给药部位各种反应各种反应 发热 44（53） 23（28） 外周水肿 21（25） 13（16） 僵直 18（22） 14（17） 水肿NOS 15（18） 5（6） 疼痛NOS 11（13） 5（6） 困倦 10（12） 3（4） 触痛NOS 9（11） 0（0） 跌倒 7（8） 3（4） 胸部不适 6（7） 3（4） 间歇性发热 5（6） 3（4） 不适 4（5） 1（1） 捻发音NOS 4（5） 1（1） 导管部位红斑 4（5） 1（1） 导管部位疼痛 4（5） 0（0） 注射部位肿胀 4（5） 0（0） 肝胆肝胆系统系统疾病疾病 高胆红素血症 12（14） 。