聚酮类化合物.doc

聚酮类化合物与聚酮合酶生物基地81 徐冉芳1． 属于聚酮类化合物的药物抗细菌：红霉素、利福霉素、四环素抗真菌：两性霉素、灰黄霉素兽药：泰乐菌素抗寄生虫药剂：除虫菌素、南吕霉素、奈马克丁免疫抑制剂：雷帕霉素、FK506抗癌药：多柔比星、mithramycin降血脂药物：洛伐他丁、普伐他丁2． 聚酮合酶的结构功能聚酮合酶（PKS）分为三种类型：Ⅰ型，又称为模件型；Ⅱ型，又称为迭代型；Ⅲ型，又称为査尔酮型Ⅰ型PKS是以模块形式存在的多功能酶，每一模块含有一套独特的、非重复使用的催化功能域其非重复使用的催化功能域与聚酮生物合成的反应顺序呈线性对应主要催化合成大环内酯类、聚烯及聚醚类化合物Ⅱ型PKS是一个多功能酶复合体，只包含一套可重复使用的结构域，每一结构域在重复的反应步骤中都多次地用来催化相同的反应Ⅲ型PKS是一种类似苯基苯乙烯酮合成酶的PKS这种类型的PKS和其它两种PKS迥然不同，它在不需要ACP的情况下直接催化泛酰辅酶A间的缩合，主要负责单环或双环芳香类聚酮化合物的生物合成3． 聚酮合酶合成聚酮化合物的分子机制聚酮化合物是通过聚酮合酶催化形成的，其催化过程类似于脂肪酸合酶（FAS）催化的脂肪酸生物合成，即通过酰基-CoA活化的底物之间的重复脱羧缩合而合成，但两者在合成单位的选择（包括起始单位和延伸单位）、链装配过程中每个酮基还原程度的控制、以及芳香聚酮或复合聚酮链长的决定等方面也存在着明显的差异，主要体现在：（1）FAS一般以乙酸作为起始单位，而PKS往往使用不同的起始单位，最为常用的有乙酸、丙酸，此外还有丁酸，杀假丝菌素使用的对氨基苯甲酸等；（2）FAS一般只用乙酸为链延伸单位，而PKS除了利用乙酸作为链伸长单位外，还可利用丙酸或丁酸，在终产物中相应生成甲基或乙基侧链；（3）PKS可以通过酮基选择性地还原和脱水，从而在终产物的相应位置形成酮基、羟基、双键或亚甲基等功能团，同时也决定了手性中心的立体化学构型。

I型PKS是由几个多功能的多肽组成，每一个多肽上都分别携带有参与聚酮生物合成所必需的各种酶的结构域，每个结构域只参与整个聚酮碳链构建中的一步生化反应，而参与一轮聚酮生物合成反应的所有结构域称为一个合成酶单位（SU）编码这个合成酶单位的DNA称为一个模块（module）I型模块结构的PKS就犹如在轨道上行驶的一列火车，在起点由特定的“搬运工”—— 酰基转移酶（AT）把不同的起始单位装，通过“装配工”—— 酮脂酰-ACP合成酶（KS）经过缩合反应将不同的“原料”—— 羧酸起始或延伸单位进行组装，随着火车的运行，不断地从一个“停靠装配站”—— 酰基载体蛋白（ACP）到下一个，聚酮链也不断地得到延伸，中途根据模块组成的不同和指令要求，在其它不同的“特殊工种装配工”——脱水酶（DH）、烯醇还原酶（ER）的作用下相应地进行还原或脱水或进一步还原，直至到达终点，在“装卸工”硫酯酶（TE）的帮助下，完成最后的工序并将聚酮前体产物从PKS上卸载下来Ⅱ型PKS一般的起始单位均为CoA和I型PKS相比较，Ⅱ型PKS在起始单位和延长单位的选择方面变化不大，它的结构多样性主要来自于聚酮合成后的修饰步骤Ⅲ型PKS中RppA，是一种同二聚体酶并可重复进行缩合反应，催化芳香族聚酮化合物淡黄霉素生物合成。

以丙酰-CoA作为起始物，进行4个延伸反应将五肽释放和环化成为1、3、6、8—四羟基萘（THN），再被氧化成淡黄霉素，然后聚合成各种有色的化合物Ⅲ型PKS和其它两种PKS迥然不同，它们不依赖于作为酰基载体的ACP及其上的4’-磷酸泛酰巯基乙胺I型和Ⅱ型PKS常常通过ACP活化酰基-CoA的底物，而Ⅲ型PKS直接作用于酰基-CoA活化的简单羧酸尽管结构和机制不相同，所有类型的PKS都是通过酰基-CoA脱羧缩合和KS的结构域或亚基催化C-C键的形成4． PKS合成的模型聚酮链的构成单位与催化它形成的PKS模块是一一对应的因此，聚酮链的长度可以通过改变延长单位模块的数目来完成，前提是最后一个模块和环化酶结构域必须能够识别非天然的中间产物红霉素PKS中，除了融合于模块1中的两个起始加载结构域（AT—L和ACP—L）和模块6中的TE结构域外，有六个链延伸模块分别位于DEBS1、DEBS2和DEBS3中，红霉素合成过程中内酯环的大小由DEBS中模块数决定。