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世界胃肠病学组织全球指南 乳糜泻乳糜泻乳糜泻乳糜泻 2012 年 4 月 陈小丽 译 戴宁 审校 浙江大学医学院附属邵逸夫医院消化科（310016） 审阅小组审阅小组审阅小组审阅小组 Julio C. Bai (Chair, Argentina) Michael Fried (Switzerland) Gino Roberto Corazza (Italy) Detlef Schuppan (Germany) Michael Farthing (United Kingdom) Carlo Catassi (Italy) Luigi Greco (Italy) Henry Cohen (Uruguay) Carolina Ciacci (Italy) Alessio Fasano (USA) Andrea González (Argentina) Justus H. Krabshuis (France) Anton LeMair (Netherlands) WGO 全球指南 乳糜泻 (全文版 ) 2 © 世界胃肠病学组织 , 2012 内容内容内容 内容 1定定定定义义义义 3 2要点要点要点要点 3 3流行病学流行病学流行病学流行病学 4 4乳糜乳糜乳糜乳糜泻泻泻泻的的的的诊诊诊诊断断断断 6 5乳糜乳糜乳糜乳糜泻泻泻泻的的的的处处处处理理理理 15 References 20 表格目录表格目录表格目录表格目录 表 1 麸质相关小肠病变的修订版 Marsh 分类 8 表 2 可靠组织学诊断的关键因素 8 表 3 根据对低危和高危人群研究的系统分析所得乳糜泻血清学检测的敏感性及特异性范围 11 表 4 和乳糜泻有相似粘膜损害的疾病 13 表 5 乳糜泻诊断级联 14 表 6 无麸质饮食中所禁忌的谷物，淀粉和面粉 16 表 7 无麸质饮食中允许的无麦麸谷类，面粉类及淀粉类 16 图目录图目录图目录图目录 图 1 乳糜泻的冰山示意图 5 图 2 乳糜泻的诊断 7 WGO 全球指南 乳糜泻 (全文版 ) 3 © 世界胃肠病学组织 , 2012 1 定义定义定义 定义 乳糜泻（Celiac disease, CD）是一种在遗传易感的儿童和成人发生的慢性及免疫相关性的小肠病变。

由于摄入含麸质类食物促发[1]也称做 口炎性腹泻、麸质敏感性肠病、非热带口炎性腹泻； 麸质即面团清洗去淀粉后残留的胶样蛋白[2]麸质中的主要蛋白――麦胶蛋白及麦谷蛋白是小麦中的主要储存蛋白麸质存在于 小麦、黑麦和大麦中，是生面团易于焙烤的成分它在食物加工过程中作为一种配料广泛使用摄入麸质能引起一些人类疾病，其中一种是目前熟知的乳糜泻[3] 乳糜泻是一系列麸质反应临床表现的其中一种，其他麸质依赖的免疫介导性疾病包括小麦过敏及非乳糜泻性麸质过敏 [3] 小麦过敏是由 IgE 介导的针对小麦蛋白的不良免疫反应 根据不同抗原暴露途径及潜在的免疫机制，小麦过敏可分成四类 [3]： • 传统的食物过敏，常影响皮肤，胃肠道，或呼吸道；是食物依赖性的 • 运动性过敏反应 • 职业性哮喘（面包师哮喘）及鼻炎 • 接触性荨麻疹 非乳糜泻性麸质过敏是和麸质相关的疾病，并排除过敏及自身免疫性因素该病病人十二指肠组织学正常并缺乏乳糜泻特异性自身抗体（组织转谷氨酰胺酶抗体和肌内膜抗体） [3] 2 要点要点要点 要点 小麦，黑麦及大麦中的麸质即麸质相关蛋白是乳糜泻的外源性促发抗原乳糜泻几乎只发生在表达 MHCII HLA-DQ2 及 HLA-DQ8 分子的病人中。

在世界大部分地区，乳糜泻在成人中的患病率大致在 1/100 到 1/300 之间 一级亲属以及（较小程度上）二级亲属患乳糜泻的风险增加其临床表现多样，在一生中任何时段都可以发病或出现症状许多乳糜泻患者可能几乎没有临床症状或表现不典型，只有一小部分病人有吸收不良表现（典型的乳糜泻）有活动性乳糜泻（有临床表现）患者较普通人群出现包括死亡在内的并发症的风险明显增加然而，这些主要并发症的风险可在 3-5 年严格无麸质饮食控制后回归至正常 诊断要点： • 肠粘膜活检的组织学改变：包括隐窝增生，上皮内淋巴细胞增多，上皮表层破坏 • 有基于麸质引起小肠病变的依据，如乳糜泻特异性抗体阳性和 /或在无麸质饮食后临床和 /或组织学改善 WGO 全球指南 乳糜泻 (全文版 ) 4 © 世界胃肠病学组织 , 2012 血清学检测能用于： • 在有特征性肠道病变病人中明确诊断 • 筛选高危个体 • 鉴别需要活检的病例 • 对该疾病高风险人群的研究 抗转谷氨酰胺酶 -2（ TG-2）的自身抗体存在表明乳糜泻是自身免疫性疾病成人乳糜泻的诊断确立时间平均在始发症状后 10 年 乳糜泻患者不该进食含有小麦，黑麦及大麦类食物。

患者通常在其诊断后需要严格遵守无麸质饮食燕麦尚可食用，但纯的燕麦很难得而通常和小麦混杂有一小部分（少于 5%）的乳糜泻患者甚至对纯燕麦亦不耐受 3 流行病学流行病学流行病学流行病学 简介简介简介 简介 乳糜泻在全球范围已普遍，约 1/100 到 1/300 的人群受累 [4]这个患病率较 20 年前的数据显著增高 [5]其流行病学分布具有“冰山”特性 —未诊断病例（水面下）远远多于已诊断病例（水面上） [6] (图 1) 如同糖尿病及其他自身免疫性疾病，唐氏综合征及一些相关疾病一样 [7]，乳糜泻患者一级亲属患病的风险（可高达 10%）比二级亲属高得多 17%的女性病人在妊娠期或产褥期可表现临床重症发作 [8]男女比 1: 2 患病率和发病率患病率和发病率患病率和发病率患病率和发病率 乳糜泻的患病率 —特定时间内人群患病人数 —全球约 1%，但研究显示不同国家之间差异很大 [8]最近欧洲一项多中心研究发现芬兰的患病率为 2%而德国只有 0.3%，从而证实该观点 [9]最近研究发现北美及欧洲在特定时期特定人群中新发病例（发病率）正在逐步上升 [5,10] WGO 全球指南 乳糜泻 (全文版 ) 5 © 世界胃肠病学组织 , 2012 图 . 1 乳糜泻的冰山示意图 所有的专家都同意这幅冰山的图像（图1）：这儿的患病率是指冰山的全部，水面下面部分代表在一个特定的时期和人群中未诊断的病例。

水面上显露的冰山之角代表临床诊断病例[8]乳糜泻诊断病例数和未诊断病例数之比不同国家之间相差很大（芬兰1:2，阿根廷及美国为1:20）[7,11,12]这意味着如果没有筛选大部分乳糜泻患者仍未被发现 乳糜泻患病率上升有诸多因素，原因之一是对该疾病从典型到不典型不同临床特征地认识此外，病人在病程中可有单一或较少临床表现 [4]最后，乳糜泻发作常常没有任何症状，甚至在追查后也没有发现，病人一生中其临床特征也可不断变化在任何国家或流调地区有症状患者和通过筛查发现的患者之间没有很多差异 2003 年 Fasano，等一项关键研究发现乳糜泻的患病率呈如下所述 [7]： • 危险险——一级级属 1:10 • 危险险——二级级属 1:39 • 危险险——有症状患者 1:56 • 非危险险 1:100 目前公认在世界上大部分对该病流行有研究的地区其冰山的大小差不多，但撒哈拉以南之非洲地区和 中国及日本例外，但各洲际之间其冰山水位线不同在欧洲和美国，健康人群和危险人群的患病率相似，而美国诊断病例较欧洲少，冰山更多部分是在水下的 乳糜泻的发生与HLA- DQ2密切相关，与 DQ8也轻度相关.乳糜泻的发生也与包含 HLA-I,II类分子（ A,B,DR,DQ）的遗传单倍型相关[13]。

这对于乳糜泻的发病是必要的但不是决定性的，尽管它们对乳糜泻的发病极为重要，研究表明HLA单倍型仅占遗传易感性的35-40%[14]最近的基因组学研究发现了和乳糜泻相关的非HLA基因区迄今，有40个这样的基因区被发现，它们拥有64个候选基因，在全球范围，这些区域仅能解释5%的遗传特性[14]摄入麸质是关键因素 —无麸质则无乳糜泻 WGO 全球指南 乳糜泻 (全文版 ) 6 © 世界胃肠病学组织 , 2012 种族种族种族 种族 早先的流行病学研究认为乳糜泻发生在白种人，主要在欧洲和北美 [15]然而，尽管缺乏世界范围的流行病学信息，世界其他地区的进一步研究发现其患病率相似 [12,16,17]，有些研究也在美洲印第安人及美国黑人中检测到乳糜泻[18.19]近来有研究显示乳糜泻是北非 [20],中东 [8]，印度 [21]及巴基斯坦 [22]的常见疾病根据中国最新的报道显示乳糜泻易感的 HLA-DQ 等位基因及该疾病至少在浙江省及江苏省并不罕见 [23]总之，麸质食物，易感基因型和乳糜泻致病因素的全球分布是该病成为全球性疾病的重要原因 4 乳糜泻的诊断乳糜泻的诊断乳糜泻的诊断乳糜泻的诊断 简介简介简介 简介 乳糜泻患者诊断数量的增加和对该疾病广泛多样的临床表现的认识 [1,24-26],精确筛查试验的发展及发病率增加相关。

临床上观察到多样的症状如下 : • 典型乳糜泻 ：主要为胃肠道症状（腹泻，营养不良，体重减轻，脂肪泻及低蛋白血症继发的水肿） • 非典型： 这类型患者可有消化道症状（腹痛，胃食管反流症状，呕吐，便秘，肠易激综合征样症状，腹胀，肠鸣等）；或非消化道症状，及所谓的肠外症状（没有胃肠道症状，这些患者通常表现单一症状或较少症状） • 无症状乳糜泻（以前称静止型乳糜泻）： 患者尽管有典型的肠道损伤但即使仔细询问也根本没症状然而，研究发现无麸质饮食能明显改善无症状乳糜泻患者生活质量 [27]，因此，支持以后长期的饮食限制 [28]. 这一症状的多样性对于一些对乳糜泻并不熟悉的专业人士提出了很大的挑战 目前诊断，目前乳糜泻的诊断（图 2）基于诊断性肠道活检及乳糜泻特异性的血清学指标阳性 [6,29]重复活检（治疗后）对于大部分经特异性治疗反应较好的患者没有必要，而对于第一次活检和血清学检查不确定（如血清学阴性的肠道病变者）或进行严格无麸质饮食但治疗失败的患者应予以考虑 [30]麸质激发即对于正接受严格饮食控制治疗但属于疑诊患者再次给予麸质饮食 [31,32] 诊断性检测诊断性检测诊断性检测诊断性检测 肠道活检 肠道活检及血清学检测阳性是乳糜泻诊断的金标准。

在 1992 年，面临麸质饮食日益增加， Marsh 评估了治疗后乳糜泻患者肠道粘膜损伤程度现修订版的Marsh 分类在临床诊断乳糜泻时被广泛使用 [25,31] WGO 全球指南 乳糜泻 (全文版 ) 7 © 世界胃肠病学组织 , 2012 乳糜性肠病的组织学特点 组织学损伤有特征性但不能明确诊断乳糜泻，因类似的病灶在其他疾病中也有乳糜泻主要累及近端小肠粘膜，可延伸至远端小肠但病变程度逐渐减轻，有些病例中也可延伸至更远端肠段 [15] 图 . 2 乳糜泻的诊断 . 临床疑似病例（未曾有无麸质饮食） 低 高 血清学筛查 * 小肠活检 + 血清学筛查 * 所有检测阴性 任何一个阳性 排除诊断 小肠活检 *IgA 组织转谷胺酰胺酶 或肌内膜抗体 DGP IgG抗体 **缺乏编码 DQ2,DQ8 等位基因者患乳糜泻 的可能性很小 组织损伤程度及范围和临床症状的严重程度相关在非典型或静止型患者近端肠道病损可能很轻微，很少或几乎没有可检测的组织学异常 [15]一些患者中可有胃和直肠粘膜异常 十二指肠 /上段空肠的病变可能灶性分布，当样本量不够时可能漏诊 [25]。

至少要采四个样本，三个来自乳头远端的降部粘膜，一个取自球部对于险组学检检阴性自身抗体阳性如肌内膜抗体(EMAs)阳性的患者应。