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ICH Q3D 元素杂质指南元素杂质指南 Current Step 4 version dated 16 December 2014 该指南目的是提供一份全球方针来定性和定量限制药品和药品组份中金属杂质 已有 ICH Q3A 指南 将杂质分类为有机杂质、无机杂质和残留溶剂Q3A 和 Q3B 指南有效地说明了对有机杂质的要求， Q3C 阐明了残留溶剂的要求 新指南 Q3D 将对金属提供类似的说明， 金属包括在 ICH 无机杂质中 GUIDELINE FOR ELEMENTAL IMPURITIES ICH Harmonised Guideline Having reached Step 4 of the ICH Process at the ICH Steering Committee meeting on 12 November 2014, this guideline is recommended for adoption to the regulatory parties to ICH. TABLE OF CONTENTS 目录 1. INTRODUCTION 前言 2. SCOPE 范围 3. SAFETY ASSESSMENT OF POTENTIAL ELEMENTAL IMPURITIES 潜在元素杂质的安全评估 3.1 Principles of the Safety Assessment of Elemental Impurities for Oral, Parenteral and Inhalation Routes of Administration 口服、 注射和吸入给药中元素杂质安全评估的原 则 3.2 Other Routes of Administration 其它给药途径 3.3 Justification for Elemental Impurity Levels Higher than an Established PDE 元素杂质水平高于已建立的 PDE 时的论证 3.4 Parenteral Products . 注射用药 4. ELEMENT CLASSIFICATION 元素分类 5. RISK ASSESSMENT AND CONTROL OF ELEMENTAL IMPURITIES 元素杂质的风险评估和控制 5.1 General Principles 通用原则 5.2 Potential Sources of Elemental Impurities 元素杂质的潜在来源 5.3 Identification of Potential Elemental Impurities 潜在元素杂质的识别 5.4 Recommendations for Elements to be 建议中风险评估中考虑的元素 Considered in the Risk Assessment 5.5 Evaluation 评估 5.6 Summary of Risk Assessment Process 风险评估过程总结 5.7 Special Considerations for Biotechnologically-Derived Products 生物技术衍生产品特殊考虑 6. CONTROL OF ELEMENTAL IMPURITIES 元素杂质的控制 7. CONVERTING BETWEEN PDES AND CONCENTRATION LIMITS PDE 和关注限度之间的转换 8. SPECIATION AND OTHER CONSIDERATIONS 物种形成和其它考虑 9. ANALYTICAL PROCEDURES 分析方法 10. LIFECYCLE MANAGEMENT 生命周期管理 GLOSSARY 术语 REFERENCES 参考文献 Appendix 1: Method for Establishing Exposure Limits 附录 1：建立暴露限度的方法 Appendix 2: Established PDEs for Elemental Impurities 附录 2：已建立的元素杂质 PDE Appendix 3: Individual Safety Assessments 附录 3：单独安全评估 Appendix 4: Illustrative Examples 附录 4：举例说明 GUIDELINE FOR ELEMENTAL IMPURITIES 元素杂质指南元素杂质指南 Q3D 1. INTRODUCTION 介绍介绍 药品中的元素杂质可能会有几个来源， 它们可能是有意加入合成反应的催化剂的残 留，也可能是作为杂质出现（例如，通过与工艺设备或容器/密闭系统相互反应，或出现 在药品的组分中）。

由于元素杂质并不给患者提供任何治疗益处，其在药品中的水平应 被控制在可接受限度以内本指南分为三个部分：潜在元素杂质毒性数据的评估、为每 个毒性关注元素建立 PDE 值，以及应用基于风险的方法来控制药品中的元素杂质如 果药品中的元素杂质没有超过 PDE 阈值的话， 申报人不需要根据其工艺能力加严限度 本指南中建立的 PDE 阈值足以保护所有患者人群的公共健康在有些情况下，如果毒 性阈值以下的元素杂质水平表示出对药品的其它质量属性有影响（例如，对药品降解有 催化作用的元素），则可能需要保证一个更低的元素杂质水平另外，对于具有较高 PDE 值的元素，可能需要从药品质量的角度，以及要参照的其它指南（例如 ICH Q3A） 来考虑其它限度 本指南给出一个采用 ICH Q9 中所述风险管理原则来评估和控制药品中元素杂质的 方法该方法提供了一个基于风险控制策略的平台来限制药品中的元素杂质 2. SCOPE 范围范围 本指南适用于新的制剂产品（如 ICH Q6A 和 Q6B 定义）和含有已有原料药的新药 品含有纯化后的蛋白质和多肽（包括采用复合或非复合来源生产的蛋白质和多肽）的 药品、其衍生物，以及其复方药品（例如，偶合物）在本指南适用范围内。

含有合成多 肽、多核苷酸和低聚糖的药品也适用本指南 本指南不适用于草药产品、放射性药品、疫苗、细胞代谢物、DNA 产品、过敏提 取物、细胞、全血、细胞血成分或血液制品，包括血浆和血浆制品、非系统循环用透析 液，和用于治疗用途加入的元素本指南不适用于基于基因（基因治疗）、细胞（细胞 治疗）和组织（组织工程）的药品在有些地区，这些产品是作为先进治疗药品的 本指南不适用于研发的临床研究阶段药品由于商业过程是在不断发展的，评估新 药中可能出现的元素杂质时也可应用本指南中的原则 在本指南由 ICH 发布后 36 个月内，不需要对已有产品应用 Q3D 3. SAFETY ASSESSMENT OF POTENTIAL ELEMENTAL IMPURITIES 潜在元素杂质的安全评估潜在元素杂质的安全评估 3.1 Principles of the Safety Assessment of Elemental Impurities for Oral, Parenteral and Inhalation Routes of Administration 口服、注射和吸入给药途径的元素杂质安全评估原则 用于建立各元素杂质的方法在附录 1 中进行了讨论。

在本指南中评估的元素，是通 过对科学杂质、政府研发报告和研究、国际法规标准（适用于药品）和指南、以及法规 当局研究和评估报告里公众可以获得的数据进行审核得到的该方法是根据 ICH Q3C： 残留溶剂中所述的原则制订的对可以获得的资料进行审核以建立口服、注射和吸入 PDE 值 为了实用， 附录 2 里表 A.2.1 中适用于药品的 PDE 阈值被修约至 1 位或 2 位有 效数字 附录 3 包括了一份各元素 PDE 设定的关键研究识别安全评估总结对于铱、锇、 铑和铷没有足够的数据设定口服给药途径的 PDE 阈值这些元素的 PDE 值是基于其与 钯的相似性上建立的 在建立 PDE 所进行的安全评估中考虑的因素按大致的相关性顺序列出如下： - 药品中的元素可能的氧化状态 - 当其提供可用信息时，人类暴露量和安全数据 - 最相关的动物研究 - 给药途径 - 相关终点 在本指南中讨论的有些元素杂质日服用量的标准 一般使用最长的动物研究时长来建立 PDE 值如果有一个较短的动物研究时长被 认为是最为相关的，则在单个安全评估中给出了其理由 相对使用粒子的研究，使用可溶性盐（可获得时）进行的吸入研究优先用于吸入安 全性评估和计算吸入 PDE 值。

根据可获得的数据，吸入 PDE 值是基于局部（喷雾系统） 或系统性毒性的对于为了吸入给药建立的 PDE 值（适用时，和口服或注射途径）， 剂量一般统一为 24 小时 7 天暴露时长 如果没有数据，和/或有数据但认为不足以用于注射和/或吸入途径的安全评估，则 基于口服生物利用度的修正因子用于从口服 PDE 来推导 PDE： ? 口服生物利用度 1%: 除以 100 作为修正因子; ? 口服生物利用度 ≥ 1% and 50%: 除以 10 作为修正因子; ? 口服生物利用度 ≥50% and 90%: 除以 2 作为修正因子；以及 ? 口服生物利用度 ≥ 90%: 除以 1 作为修正因子 如果没有口服生物利用度数据或职业吸入暴露限， 则在根据口服PDE值计算出PDE 值后除以修正因子 100（参考文献 1） 3.2 Other Routes of Administration 其它摄入途径其它摄入途径 PDE 是针对口服、注射和吸入给药途径建立的如果需要其它给药途径的 PDE，则 可以使用本指南的概念来推导 PDE评估结果可能会升高或降低已建立的 PDE 值从 一种给药途径推导出另一种给药途径的 PDE 值的计算过程包括以下： 将附录 3 中的口服 PDE 作为建立摄入途径特定 PDE 的起始点。

基于科学评价，注 射和吸入 PDE 可能是一个更适当的起始点 评估该元素杂质在通过预定给药途径摄入时是否预期产生局部影响  如果预期有局部影响，需要评估是否要对已建立的 PDE 进行修正  考虑预期产生这些影响时的剂量/暴露量， 与用于设定已建立的 PDE 所用的不良反应 相比较  如果预期没有局部影响，则对于已建立的 PDE 不需要进行调整  如果可以，应评估该元素的通过预定给药途径的生物利用度，并将此与该元素通 过已建立 PDE 的给药途径的生物利用度进行比较  如果观察到差异，则可能需要对已建立的 PDE 值使用校正因子例如，如果预期有 局部影响，如果一种元素的口服生物利用度为 50%，一种元素的生物利用度在预定 的给药途径为 10%，则可以使用 5 作为校正因子  如果提议一种新的给药途径的 PDE 相对于已建立的 PDE 有增加， 则可能需要考 虑对质量属性 3.3 Justification for Elemental Impurity Levels Higher than an Established PDE 元素杂质水平高于已建立的元素杂质水平高于已建立的 PDE 水平时的论证水平时的论证 元素杂质水平高于已建立的 PDE 时（参见表 A.2.1），在特定情况下可能也可以接 受。

这些情况可能包括但不仅限于以下情形： - 间歇给药 - 短期给药（即，30 天或更短） - 特定指示（例如，生命威胁、药品供给不足、罕见病） 以下提供了使用修正因子的子因子方法（参见 2.3）对升高的元素杂质水平进行论 证的例子其它方法也可以用来论证较高的杂质水平提议任何高于已建立的 PDE 的 杂质水平均需根据各案进行论证 例 1： 元素 X 出现在口服药品中 元素 X 各论见附录 3， 其 NOAEL 水平为 1.1mg/kg/ 天修正因子 F1-F5 。