揭开质量量度的神秘面纱.docx

揭开质量量度的神秘面纱    7月，FDA颁布了《Request for QualityMetrics Guidance for Industry》，即《质量量度规定行业指南》的草案（注：目前还没有强制执行），一时间，“质量量度”和前几年的“风险管理”同样，成为了制药人的时髦语汇那么，究竟什么是质量量度？是如何来源的？又有那些作用？具体要如何做才干符合指南规定？    那么，就让我们揭开质量量度的神秘面纱，一睹她的芳容吧！    质量量度的来源    评价一种人，可以从外貌、脾气、个性、学识、修养、财富、地位等各方面去评价那么，对于制药公司的质量管理体系、对于一种药物的质量，又该如何全面地进行评价？为此，广大的药学工作者、质量专家通过几十年的努力，做出了多种卓有成效的工作，提出了cGMP，PV， PAT，QbD等等规范和措施但是，所有这些的共同点：都是从行业内部着手，非常依赖于药企自身，以及监管部门的监督和执行而不是像其她商品同样，接受市场及顾客对产品质量的监管及选择    要接受市场及顾客的监管及选择，首要问题就是要把药物的质量好坏变得透明，直接并有效的呈现给顾客（患者，医生，购买方......），固然，也要呈现给监管方。

由此，FDA于春季提出了质量量度筹划质量量度筹划提出以来，ISPE、PDA、PhRMA、GPHA、BIO和布鲁金斯学会等机构分别发布了白皮书利益攸关方和行业组织多次召开学术会议和研讨会，对量度的选用、定义、采集和计算方式等问题逐渐达到共识    什么是质量量度？    质量量度（quality metric）是用于评估制药公司质量体系优劣的新手段，目前还没有一种统一的定义笔者觉得，质量量度就是用于全面评价制药公司质量体系及产品质量的某些重要指标的统称质量量度涉及基于数据客观计算的指标：如批次接受率、产品质量投诉率、无效的OOS率等，也涉及主观评价的指标：公司质量文化、产品工艺能力    尽管制药行业内部有人觉得，质量量度不是新概念，但是以往都是每个制药公司自己指定某些质量指标来评估和分析我司的体系运营水平而不是像FDA同样，对质量量度的选用、定义、计算、报告、应用等进行全面进一步的摸索和规定    质量量度筹划的发展    质量量度筹划自春季由FDA提出    6月，ISPE联合麦肯锡公司启动了质量量度的公司试点工作麦肯锡公司曾于推出POBOS质量标杆管理项目，目前已有来自全球35个国家的20余家公司、140余个工厂参与，持续采集100多种量度数据。

    9月16日、17日，FDA联合药物质量研究学会（PQRI，Product Quality Research Institute）举办研讨会，与业界、学术界、药监界一同探讨药物质量的最新议题，以实现新时期药业的愿景：不借助大规模监管，形成最大限度地有效、敏捷、灵活，能可靠生产高质量药物的药物生产行业质量量度是会议的重要议题之一    PQRI会议上，FDA报告了对质量量度筹划的最新思考FDA初步明确了量度的采集频率和范畴，规定工厂按年度上报每个药物（按药物申请）的季度数据并进一步强调，上报质量量度数据是法律规定，需要满足通过的《食品药物管理局安全与创新法案》（FDASIA）第VII编的规定如果工厂回绝上报质量量度数据，药物也许以掺杂论处，工厂和产品也许面临更高频率、更加严格的检查和审评对于海外生产公司而言，也许得到进口禁令    7月，发布了《质量量度规定行业指南》草案（原筹划4季度发布）    FDA后来准备做的工作：在联邦公报上发布召开公开会议的公示开放案卷，征求对指南草案的评论意见；召开公开会议；关闭案卷，参照评论意见，修订指南；发布最后指南；开始正式采集和分析数据估计要到才会开始采集和分析质量量度数据。

FDA声明，采集和分析数据的首年，将是FDA与业界学习、磨合的安全港（safe harbor）时期    迄今，参与第一轮ISPE质量量度试点的公司共16家，涉及38个工厂目前仍在招募参与者试点将考察业界和FDA提出的质量量度，统一各量度的定义，收集数据并检查量度的选择与否恰当    在不久的将来（估计第2季度），《质量量度规定行业指南》正式稿发布，起将强制实行并估计将于前引入国内的GMP体系中    质量量度指标及定义    ISPE试点项目中，质量量度指标已发展至14个，其中12个指标是通过收集的数据进行定量计算出来的，另2个指标（工艺能力和质量文化）是重要采用调查方式评估的定性指标    在FDA发布的《质量量度规定行业指南》草案中，选用质量量度的原则是：（1）客观，（2）根据FD&C法案第704节规定的检查，（3）数据有益于评价产品和工艺的总体质量状况、生产商的质量承诺和药物质量体系（PQS）的健康度（例如运营有效性），（4）避免过度增长报告数据的承当规定必须提交的质量量度指标是下述定义中的前4个，药企可选择提交的质量量度指标是下述定义中的后3个各指标定义如下：    批次合格率（Lot Acceptance Rate）= 1 – x(x = 一段时间与质量原则有关的回绝批次数除以在同一段时间同一设施的生产总批次数)。

    产品质量投诉率（Product Quality Complaint Rate）=收到的产品质量投诉数除以同一段时间内放行总批次数    无效的OOS 率（Invalidated Out-of-Specification (OOS) Rate） = 设施确认无效的成品OOS成果数除以OOS成果总数，再除以同一段时间设施进行的检查总数    年度产品回忆（APR）或产品质量回忆（PQR）准时完毕率（Annual Product Review (APR) or Product Quality Review (PQR) on TimeRate）= 在每年到期日期 30 天内完毕的 APR或 PQR 数除以该设施生产的产品数    纠正和避免措施（CAPA）有效性：全面的纠正措施和避免措施流程已被认定为稳健质量文化的强有力指标持续改善以避免不合格品或其他不良状况的初始发生（避免措施）或反复再发生（纠正措施）为基本FDA 已经注意到，不稳健的质量体系往往依托人员再培训避免复发（也就是说，同样的培训早已提供应过员工），然而更加稳健的质量体系考虑重新设计和开发工艺规定有关可选量度 2 和其她可选措施的意见。

    工艺能力：FDA结识到记录工艺控制的重要性，将其视为理解和管理产品和工艺变异的工具，对于申报和非申报产品都如此FDA建议记录学家或者在记录工艺控制技术方面接受过充足训练的人员来制定数据收集筹划、记录措施以及测量和评估工艺稳定性和工艺能力的规程这些规程应阐明如何开展趋势分析和计算，并应当避免对孤立事件过度反映，同步避免未能检测到意外的工艺变异    设施管理层针对工艺能力成果采用的措施：对每个核心质量属性（CQA）与否计算工艺能力或工艺性能，并纳入产品的年度产品回忆或产品质量回忆设施管理层在某些工艺能力或工艺性能指数较低之时，与否有政策规定纠正和避免措施(CAPA)设施管理层在某些工艺能力或工艺性能指数较低之时，与否有政策规定纠正和避免措施(CAPA)如果以上问题的答案是“是”，要明确什么工艺能力或性能指数将引起纠正和避免措施（CAPA）？如果以上问题的答案是“否”，请不要做额外的回答    质量量度的作用    制药公司可以采用质量量度对本公司的质量管理体系进行全面的评价，根据评价成果，找到改善工作的方向、措施，并集中资源用于某些指标的改善    对于监管部门，除了监管公司供应药物的质量外，还要提前预知市场各类药物供应的短缺。

各国监管部门发现，绝大多数药物短缺是质量问题引起的，当某家公司的某个产品浮现问题时，也许导致这家公司的某些产品或所有产品供应短缺甚至中断监管部门通过对各公司质量量度的评估，就可以建立基于风险的检查筹划，将有限的监管力量投入到也许给消费者导致最大风险的制药公司；并通过质量量度的分析提前预测最也许导致供应紧缺的药物品种，从而提前采用避免措施   对于顾客来说，可将药物监管部门发布的各公司质量量度状况作为参照，综合其她因素（如价格）来拟定选择什么公司生产的药物    制药公司应当如何应对    从质量量度指标可以看出，基本数据的收集整顿分析非常重要，公司可以从如下几种方面进行工作：    1、要建立健全和强大的基本数据收集分析体系配备足够的电脑、合用的软件、安排足够的人员进行基本数据的收集，并及时分析（如各重要参数的趋势分析）    2、要加强各部门的沟通协作、信息共享生产系统、QM系统、工程设备系统的数据各部门要充足共享，并进行系统分析，以找出各数据之间的联系及可以潜在的风险    3、大办加强与顾客的互动如加强不良反映监测、客户投诉解决、顾客访问等工作对于诸多药物生产公司来说，这些工作有很大的改善空间。

    4、加强OOS调查解决加强化验室管理、提高数据完整性基本上，尽量减少OOS数量，对于已浮现的OOS，加强调查    5、要加强CAPA管理（解决）除了要注重与否采用了足够的纠正和避免措施，更要通过检查、回忆来评估纠正和避免措施的有效性    6、做好年度产品质量回忆（PQR）既有所有公司应当都在做这项工作，但诸多公司是将近到一种年度时，才开始翻找各类数据，然后进行分析工作量非常大，很难收集齐全有效的数据，回忆报告编写缓慢在做好前述各项工作的基本上，回忆报告的编写将变得容易和迅速我要强调的是，回忆报告要加强对评价产品工艺能力的指标的分析，全面地评价产品工艺能力    7、要加强公司质量文化建设公司管理层的质量意识决定了公司的质量文化，质量文化从主线上决定公司产品质量能达到的高度     8、严格遵循监管部门在质量量度方面的有关规定例如，FDA规定所有药物生产公司每年度要将每一种制剂、每一种原料的质量量度数据报告给FDA；报告需要在报告期限结束后的60日内提交；未能成功报告FDA规定的质量数据也许会导致FDA提高用来拟定检查优先级的风险评级，也许导致提早检查，此外，不根据第704(a)(4)(A)节规定报告的设施，根据FD&C法案 第501节，其药物也许会被视为掺杂，并被采用执法措施。

    质量量度筹划实行中面临的问题    对于《质量量度规定行业指南》草案，FDA比原筹划推迟了将近一年才发布，阐明质量量度筹划所遇到的困难比想象中的还要大在质量量度筹划实行中，也许遇到的问题如下：    质量量度指标的选用很难究竟要多少指标才干全面评价公司的质量管理体系？究竟什么样的质量指标才是必不可少的？也就是说，什么样的质量量度“模型”才干精确地反映公司质量管理体系好坏以及产品质量的好坏？    对质量指标的定义很难对各指标的定义必须精确、对各述语的描述必须精确，特别是指标中的分母，对指标数据的大小及有效性影响非常大    既要全面评价公司质量管理体系，又要减轻公司对数据的收集、分析承当，以避免挥霍资源解决这两者之间的平衡很难    所有的这些问题，均有待去摸索最有效的措施就是开展试点工作，参与试点公司的数量尚有待于增长，更多的质量量度指标有待通过试点工作去完善和验证    作者：尹锋。