基因多态性与心血管疾病个体化用药.ppt

基因多态性与心血管疾病个体化用药吕永楠武汉大学人民医心血管内科临床病例临床病例n n患者，男，患者，男，5757岁岁n n因因“突发胸痛不适突发胸痛不适2 2小时小时”入院入院n n既往史：高血压病既往史：高血压病1010年，血压最高达年，血压最高达170/100mmHg170/100mmHg，服用氨氯地平，平素血压，服用氨氯地平，平素血压控制在控制在130/80￿mmHg￿mmHg，吸烟史，吸烟史20年，一天年，一天一包，余无特殊一包，余无特殊冠状动脉造影检查提示冠状动脉造影检查提示LAD重度狭窄并行重度狭窄并行PCI术术术后给予患者治疗方案术后给予患者治疗方案n n阿司匹林片阿司匹林片￿ ￿0.1 TIDn n氯吡格雷片氯吡格雷片￿ ￿150mg QDn n阿托伐他汀钙片阿托伐他汀钙片￿ ￿20mg QNn n培哚普利片培哚普利片￿ ￿4mg QDn n氨氯地平片氨氯地平片￿ ￿5mg QD术后一周后患者再发胸痛术后一周后患者再发胸痛这是为什么？这是为什么？n n高危人群易形成血栓高危人群易形成血栓n n血管内皮的损伤血管内皮的损伤n n阿司匹林抵抗阿司匹林抵抗n n氯吡格雷抵抗氯吡格雷抵抗 心血管疾病药物的个体化治疗心血管疾病药物的个体化治疗目前临床诊疗流程目前临床诊疗流程•常规剂常规剂量量药物治疗药物治疗•程度程度症状症状+体征体征•调整治调整治疗方案疗方案决策决策个体化治疗个体化治疗个体化治疗个体化治疗个体化治疗个体化治疗￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿个体化的治疗即是依据个体的基因型个体化的治疗即是依据个体的基因型和遗传信息，制定的针对某种疾病的防治策和遗传信息，制定的针对某种疾病的防治策略略n n提高临床诊疗效果提高临床诊疗效果n n缩短个体药物达标时间缩短个体药物达标时间n n减轻患者经济负担减轻患者经济负担n n避免药物不良反应避免药物不良反应相关概念相关概念n n基因是基因是基因是基因是DNADNA（（（（脱氧核糖脱氧核糖脱氧核糖脱氧核糖核苷酸）核苷酸）核苷酸）核苷酸）分子上具有遗分子上具有遗分子上具有遗分子上具有遗传效应的特定核苷酸序列的总称，是具有遗传传效应的特定核苷酸序列的总称，是具有遗传传效应的特定核苷酸序列的总称，是具有遗传传效应的特定核苷酸序列的总称，是具有遗传效应的效应的效应的效应的DNADNA分子片段分子片段分子片段分子片段相关概念相关概念n n基因多态性是指在一随机婚配的群体中基因多态性是指在一随机婚配的群体中基因多态性是指在一随机婚配的群体中基因多态性是指在一随机婚配的群体中, , , ,染色体染色体染色体染色体同一基因座位点上有两种或两种以上的基因型同一基因座位点上有两种或两种以上的基因型同一基因座位点上有两种或两种以上的基因型同一基因座位点上有两种或两种以上的基因型相关概念相关概念n n药物基因组学（药物基因组学（药物基因组学（药物基因组学（pharmacogenomicspharmacogenomics）是研究）是研究）是研究）是研究DNADNA和和和和RNARNA特征的变异与药物反应相关性的科特征的变异与药物反应相关性的科特征的变异与药物反应相关性的科特征的变异与药物反应相关性的科学，即研究基因序列的多态性与药物效应多样学，即研究基因序列的多态性与药物效应多样学，即研究基因序列的多态性与药物效应多样学，即研究基因序列的多态性与药物效应多样性之间的关系性之间的关系性之间的关系性之间的关系活性药物活性药物VS前体药物前体药物活性药物活性药物体内被清除体内被清除前体药物前体药物活性药物活性药物体内被清除体内被清除基因多态性影响药物基因多态性影响药物活性活性机制机制FDA关于药物基因检测关于药物基因检测华法林华法林n n目前国目前国目前国目前国际际上最常用的上最常用的上最常用的上最常用的长长效抗凝效抗凝效抗凝效抗凝剂剂，，，，为为活性活性活性活性药药物物物物 n n华华法林主要通法林主要通法林主要通法林主要通过过抑制抑制抑制抑制维维生素生素生素生素K K依依依依赖赖性凝血因子的性凝血因子的性凝血因子的性凝血因子的合成，延合成，延合成，延合成，延长长凝血凝血凝血凝血酶酶原活化原活化原活化原活化时间时间，达到抗凝的目，达到抗凝的目，达到抗凝的目，达到抗凝的目的的的的 n n华华法林的法林的法林的法林的维维持持持持剂剂量在不同的种族、群体和个人量在不同的种族、群体和个人量在不同的种族、群体和个人量在不同的种族、群体和个人有明有明有明有明显显的差的差的差的差别别，，，，剂剂量量量量过过小不能达到小不能达到小不能达到小不能达到满满意的抗凝意的抗凝意的抗凝意的抗凝效果，效果，效果，效果，剂剂量量量量过过大会大会大会大会导导致致命性出血致致命性出血致致命性出血致致命性出血华法林狭窄的有效血药浓度范围华法林狭窄的有效血药浓度范围华法林抑制凝血的作用机制华法林抑制凝血的作用机制不同基因型患者临床特点不同基因型患者临床特点D’ANDREA et al.BLOOD,15 JANUARY 2005 VOLUME 105,NUMBER2CYP2C9*2 与与CYP2C9*3降低华降低华法林的使用剂量法林的使用剂量VKORC1-1639G>A 降低华法林降低华法林的使用剂量的使用剂量氯吡格雷氯吡格雷n n氯氯吡格雷是一种血小板聚集抑制吡格雷是一种血小板聚集抑制吡格雷是一种血小板聚集抑制吡格雷是一种血小板聚集抑制剂剂，，，，选择选择性地性地性地性地抑制二磷抑制二磷抑制二磷抑制二磷酶酶腺苷腺苷腺苷腺苷（（（（ADPADP））））与它的血小板受体的与它的血小板受体的与它的血小板受体的与它的血小板受体的结结合及合及合及合及继发继发的的的的ADPADP诱导诱导的血小板凝集，因此可的血小板凝集，因此可的血小板凝集，因此可的血小板凝集，因此可抑制血小板聚集抑制血小板聚集抑制血小板聚集抑制血小板聚集氯吡格雷氯吡格雷n n氯氯吡格雷是前体吡格雷是前体吡格雷是前体吡格雷是前体药药物物物物，，，，CYP2C19CYP2C19是是是是氯氯吡格雷的吡格雷的吡格雷的吡格雷的主要代主要代主要代主要代谢酶谢酶，将，将，将，将氯氯吡格雷吡格雷吡格雷吡格雷转转化化化化为为活性代活性代活性代活性代谢产谢产物物物物从从从从而而而而发挥发挥效效效效应应n n随着氯吡格雷的广泛使用，人们发现并不是所随着氯吡格雷的广泛使用，人们发现并不是所随着氯吡格雷的广泛使用，人们发现并不是所随着氯吡格雷的广泛使用，人们发现并不是所有规则用药的患者都能获得一致的临床疗效有规则用药的患者都能获得一致的临床疗效有规则用药的患者都能获得一致的临床疗效有规则用药的患者都能获得一致的临床疗效- -氯氯氯氯吡格雷抵抗吡格雷抵抗吡格雷抵抗吡格雷抵抗氯吡格雷抵抗氯吡格雷抵抗氯吡格雷抗血小板机制氯吡格雷抗血小板机制CYP2C19基因多态性与基因多态性与CY2C19酶活性的关系酶活性的关系CYP2C19基因多态性基因多态性n n携携携携带带CYP2C19*CYP2C19*2 2和和和和CYP2C19*3CYP2C19*3的患者的患者的患者的患者为氯为氯吡格吡格吡格吡格雷弱代雷弱代雷弱代雷弱代谢谢者，需提高者，需提高者，需提高者，需提高药药物物物物剂剂量量量量n n携携携携带带CYP2C19*1CYP2C19*17 7的患者的患者的患者的患者为氯为氯吡格雷吡格雷吡格雷吡格雷强强代代代代谢谢者，者，者，者，需降低需降低需降低需降低药药物物物物剂剂量量量量GDRClCE研究研究￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿随访随访随访随访1 1年，年，年，年，CYP2C19 CYP2C19 慢代谢等位基因携带者死亡、慢代谢等位基因携带者死亡、慢代谢等位基因携带者死亡、慢代谢等位基因携带者死亡、急性心肌梗死和中风的发生率均显著高于无携带者；在调急性心肌梗死和中风的发生率均显著高于无携带者；在调急性心肌梗死和中风的发生率均显著高于无携带者；在调急性心肌梗死和中风的发生率均显著高于无携带者；在调整了其它干扰因素后，差异仍具有统计学意义（整了其它干扰因素后，差异仍具有统计学意义（整了其它干扰因素后，差异仍具有统计学意义（整了其它干扰因素后，差异仍具有统计学意义（P=0.003P=0.003））））临床研究临床研究-circulation￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿￿研究表明与研究表明与研究表明与研究表明与CYP2C19 CYP2C19 野生型纯合子（野生型纯合子（野生型纯合子（野生型纯合子（￿*￿*￿*￿*wt/*wtwt/*wt）比较，）比较，）比较，）比较，杂合（杂合（杂合（杂合（*wt/*17*wt/*17）和纯合）和纯合）和纯合）和纯合￿ ￿ ￿ ￿（（（（*17/*17*17/*17）等位基因携带者均显著降）等位基因携带者均显著降）等位基因携带者均显著降）等位基因携带者均显著降低低低低ADPADP介导的血小板聚集值介导的血小板聚集值介导的血小板聚集值介导的血小板聚集值; ; 但同时出血的风险也显著增加但同时出血的风险也显著增加但同时出血的风险也显著增加但同时出血的风险也显著增加血血小小板板聚聚集集率率出出血血风风险险Sibbing D，Circulation.2010;121(4):512-8.美托洛尔美托洛尔n n一种以一种以一种以一种以β1β1肾上腺素能受体肾上腺素能受体肾上腺素能受体肾上腺素能受体(β1-adrenegic (β1-adrenegic receptor) receptor) 阻滞作用阻滞作用阻滞作用阻滞作用为主为主为主为主（（（（心脏选择性）的心脏选择性）的心脏选择性）的心脏选择性）的药物药物药物药物，，，，用于治疗冠心病、心律失常、高血压等疾病用于治疗冠心病、心律失常、高血压等疾病用于治疗冠心病、心律失常、高血压等疾病用于治疗冠心病、心律失常、高血压等疾病CYP2D6 基因多态性基因多态性CYP2D6 基因多态性对基因多态性对倍倍他乐克他乐克药性影响药性影响小结小结n n心血管疾病多是复杂性疾病，多是环境因素和心血管疾病多是复杂性疾病，多是环境因素和心血管疾病多是复杂性疾病，多是环境因素和心血管疾病多是复杂性疾病，多是环境因素和遗传因素相互作用的结果，既要掌握遗传因素相互作用的结果，既要掌握遗传因素相互作用的结果，既要掌握遗传因素相互作用的结果，既要掌握““““共性共性共性共性””””又要把握又要把握又要把握又要把握““““个性个性个性个性””””n n药物基因组学为心血管疾病用药个体化治疗提药物基因组学为心血管疾病用药个体化治疗提药物基因组学为心血管疾病用药个体化治疗提药物基因组学为心血管疾病用药个体化治疗提供有力的武器供有力的武器供有力的武器供有力的武器n n个体基因型与临床心血管事件之间关系仍待进个体基因型与临床心血管事件之间关系仍待进个体基因型与临床心血管事件之间关系仍待进个体基因型与临床心血管事件之间关系仍待进一步研究一步研究一步研究一步研究谢谢！。