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第三篇  中枢神经及 传入神经药理学,第14章 镇静催眠药和抗焦虑药,镇静催眠药是指对中枢神经系统具有选择性抑制作用，能引起镇静和催眠的药物能引起近似生理睡眠的药物叫做催眠药，小剂量催眠药仅引起安静或嗜睡状态，表现为镇静作用，二者之间无明显界限，不同的只是剂量抗焦虑药是指能解除兴奋、不安等焦虑症状以及相应的躯体症状的药物常用药物有三类：苯二氮卓类、巴比妥类、其他类苯二氮卓类 benzodiazepines,BDZs,氯氮卓 chlordiazepoxide氯硝西泮 clonazepam地西泮 diazepam氟西泮 flurazepam硝西泮 nitrazepam三唑仑 triazolam,地西泮（diazepam） 又称安定（valium）〔作用及应用〕 1.抗焦虑 小于镇静剂量即有，可消除焦虑以及因其而引起的胃肠功能紊乱或失眠等症状2.镇静催眠 缩短入睡时间，延长睡眠时间 对睡眠时相的影响是：缩短快动眼睡眠和深睡眠，与巴比妥类比较，其缩短快动眼睡眠的作用弱，故停药后的 “反跳” 现象轻可用于麻醉前和心脏电击复律前给药，以消除恐惧，利于治疗。

BDZs 的优点：① 安全对呼吸影响小，大剂量也不引起麻醉；② 对肝药酶无诱导作用，耐受性轻；③ 停药后快动眼睡眠的反跳现象轻；④ 嗜睡、运动失调等不良反应轻3.抗惊厥抗癫痫 iV是治疗癫痫持续状态的首选；治疗破伤风、子痫、药物中毒、小儿高热惊厥 4.中枢性肌松作用 可用于脑血管意外或脊髓损伤时的肌强直；也用于缓解关节病变、腰肌劳损、内窥镜检查所致的肌肉痉挛 〔作用原理〕 脑内有地西泮结合的位点－ BDZ 受体，其分布与GABAA 受体一致，GABAA 受体与CI- 通道偶联，GABAA 受体兴奋时 CI-通道开放，CI-内流使膜电位超极化，产生突触后抑制效应BDZs 与 GABA 结合于同一GABAA 受体‧CI- 通道复合物，使GABA与结合部位的亲和力增加，使CI- 通道的开放频率加速，从而增加了突触后抑制效应致焦虑肽－DBI （地西泮－结合抑制因子 diazepam binding inhibitor） DBI 结合在 GABAA 受体 BDZ 结合部位，产生的效应与 BDZs 的 效应相反，是抑制 GABA 开放 CI- 通道，引起焦虑和惊厥。

又称 BDZ 受体的反相激动剂〔体内过程〕吸收好，血浆蛋白结合率高，经肝药酶转化为具有活性的代谢产物，且半衰期长，连续应用注意药物及其活性代谢产物在体内蓄积 〔不良反应〕 ① 嗜睡、乏力、头昏，可影响技巧性操作和驾驶安全； ② 静脉注射过快能抑制呼吸和循环功能，老年人和心肺功能低下者慎用；,③ 长期用药可产生依赖性，突然停药有戒断症状：失眠、兴奋、焦虑、震颤，甚至惊厥； ④ 过量急性中毒引起运动功能失调，谵语、昏迷和呼吸抑制，一般不会危及生命；但应用地西泮期间过量饮酒或应用其他中枢抑制药则加重中毒症状，招致死亡氯氮卓（chlordiazepoxide） 也称利眠宁（librium） 其活性代谢产物的 t½也长，为60小时，久用有蓄积，用于焦虑症、神经官能症、失眠和戒酒后症状的控制 氟西泮（flurazepam） 其活性代谢产物的 t½40～100 h，属长效类硝西泮（nitrazepam） 除用于失眠外，可治疗癫痫，尤适用于婴儿痉挛及肌阵挛性发作， 氯硝西泮（clonazepam） 是最强的抗癫痫药物之一，主要用于治疗癫痫和惊厥。

iV治疗癫痫持续状态 艾司唑仑（estazolam）也称舒乐安定，咪达唑仑（midazolam）也称速安眠，二药均用于失眠、焦虑和麻醉前给药三唑仑（triazolam） 镇静催眠作用显著，在BDZs中其效价强，代谢快作用特点：速效、强效、极少蓄积BDZ受体拮抗剂－氟马西尼 （flumazenil） 与BDZs竞争BDZ受体，也拮抗DBI 的效应口服吸收好，首过效应明显， F 仅 20%，通常 iV 给药临床主要用 于BDZs 过量引起的中枢深度抑制巴比妥类（barbiturates）,代表药： 苯巴比妥（phenobarbital ） 长效 异戊巴比妥（amobarbutal） 中效 司可巴比妥（secobarbital） 短效 硫贲妥（thiopental） 超短效,〔体内过程〕 在巴比妥类中，以phenobarbital 脂溶性低，故吸收慢、显效慢、主要经肾排出，持续时间长；Thiopental脂溶性最高，快速吸收入脑发挥作用，并快速再分布到全身，尤其是脂肪组织，使血药浓度迅速降低，作用持续时间短。

phenobarbital为弱酸性药，碱化尿液可加速其排泄是中毒抢救的措施〔药理作用〕 特点：巴比妥类药随着用药剂量的逐渐增加，其对中枢抑制的程度和范围逐渐加深和扩大，相继出现镇静、催眠、抗惊厥、麻醉，直至麻痹生命中枢而致死亡 催眠作用：缩短入睡时间，减少觉醒次数对睡眠时相的影响：缩短快动眼睡眠作用明显，故 久用停药后“反跳”现象明显〔作用机制〕 ① 与GABAA 受体‧CI- 通道复合物上的结合位点相结合，促进 GABA与受体结合，延长 CI- 通道开放时间，使CI-内流↑→ 膜电位超极化 → 兴奋性↓； ② 在麻醉浓度抑制 Na＋通道； ③ 在镇静催眠剂量选择性抑制脑干网状结构上行激活系统，降低皮层兴奋性〔应用〕 1. 镇静催眠 主要作为配伍应用如拮抗氨茶碱、麻黄素的中枢兴奋作用；增强镇痛药的疗效； 2. 抗惊厥 小儿高热、破伤风、子痫、药物中毒所致惊厥； 3. 抗癫痫 4. 麻醉和麻醉前给药 thiopetal作为麻醉和诱导麻醉〔不良反应和注意事项〕 1.作为催眠药应用时，有“宿醉”现象偶见过敏反应，如剥脱性皮炎； 2.是肝药酶的诱导剂，加速自身代谢，也加速其他伍用药物的代谢； 3.严重肺功能不全、支气管哮喘、颅脑损伤致呼吸抑制者禁用。

其他镇静催眠药和抗焦虑药,水合氯醛（chloral hydrate） 口服吸收快，催眠作用强，无宿醉现象主要用于顽固性失眠，大剂量用于抗惊厥口服刺激性大，恶心、呕吐用时稀释成10%溶液，肛门灌肠给药丁螺环酮（buspirone） 新型抗焦虑药 与 BDZs 相比，无催眠、抗惊厥和中枢肌松作用，需用一周的时间方能有稳定的抗焦虑作用其作用机制与GABA系统无直接关系，是5-HT1A受体的部分激动剂佐匹克隆（zopiclone） 化学结构非BDZ类，具有镇静、催眠、抗焦虑和抗惊厥作用作用于 GABAA 受体‧CI-通道复合物，其结合位点与 BDZs 不同催眠的特点是入睡快，延长睡眠时间，轻度减少快动眼睡眠，显著增加深睡眠哺乳期禁用，肝肾功能低下者慎用。