(精品)EMEA小规模人群中临床试验总结.doc

EMEA《小规模人群中临床试验指南（草案）》介绍审评四部审评八室      赵建中审校   2005年3月EMEA发布了《小规模人群中临床试验指南（草案）》征求意见指南中对小规模临床试验的适用条件，可提高设计效率或分析效率的方法，以及这些方法不适用时应当采取的措施提供了一般性原则和具体的实例对此类临床试验有一定的指导意义1.前言    本文件讨论低患病率疾病临床试验有关的问题在欧盟，一些罕见疾病的患者只有几千例，甚至少于100人在这种情况下，实施几百例患者的临床试验不切实际或根本不可能因此罕见疾病临床研究的实施、分析和解释，有时不同程度地受所研究疾病患病率的限制   本文是由CHMP有效性工作组（EWP）与科学建议工作组（SAWP）的成员、孤儿药品委员会（COMP）和儿科专家组协作撰写完成组内的专家包括来自国家主管部门和大学的临床医生、流行病学专家和统计学家    目前不存在只与小规模研究相关而不适用于大规模研究的方法但在小规模人群或规模非常小的人群中不属于常规的和/或不够常见的方法是可以接受的本文件简要介绍试验方法的策略    本文件中介绍的一些方法主要用于大规模研究不可行的情况，不能认为是药物开发评价中一般性规则的调整。

   药品上市申报过程中所作的决定总是不肯定的从来没有“不容置疑”的证据患者、科学家、主管部门和医药公司必须承认，这很难证明任何主张，特别是在采用医学科学广泛采用的归纳方法的情况下因此主管部门倾向于常用的和可靠的方法   由于使用归纳推理有缺陷（也就是说从特殊病例得出一般性结论），在试验实施时应当尽可能认真遵循既定的指南这份指南专门用于这些既定指南不能被遵循的情况   一般而言，提高设计效率和分析效率的方法也适用大规模人群的研究，但由于大规模人群的复杂性增加，所以用得不多如前所述，一般原理可适用于以下两种情况：（1）随机对照试验可行，即使与含几百甚至几千例患者的典型III期试验相比，其结果解释可能不够明确；（2）随机对照试验虽然可行，但把握度明显不够在这种情况下可以使用病例队列（使用外部对照组）研究，有时仅有个案病例报告   这两种情况可发生在罕见病领域，但也可见于进展很快的领域（如器官移植）而且，针对每个目标药品的细化研究，例如通过应用药物基因组研究，可能会有很多目标人群，但每个人群中的人数更少本文所举例子对某些常规的情况可能是不恰当的，但可能适用于其他情况在研究只能入选很少病例的情况下，需要其他方法。

这种折中的情况常常以削弱结果的可靠性为代价，因此产品疗效、安全性和风险-受益的可靠性受到影响但即使未开展随机对照试验，一些孤儿药也获得了批准 本文件的内容包括：（1）可提高设计效率或分析效率的方法，（2）这些方法不适用时应当采取的措施文中给出了一般性原则和具体的实例这些纲要和例子并不是全部，但要鼓励进一步探索对特殊情况可能适用的各种方法阅读本文件应当与以下法令和文件结合：l 2001年4月4日欧洲议会和理事会的法令2001/20/EC，内容是各成员国关于开展人用药品临床试验过程中落实临床试验规范（GCP）有关法律、法规和管理条例趋于相同的法令l 2001年11月6日欧洲议会和理事会有关人用药品欧盟法规方面的法令2001/83/ECl 评价药物临床安全性的人群暴露程度（ICH EIA）l 支持药物注册的量效信息（ICH E4）l 临床试验的一般考虑（ICH E8）l 临床试验的统计学原理（ICH E9）l 临床试验中对照组的选择（ICH E10）l 儿科人群中药品的临床研究（ICH E11）l 加速评价适用于严重疾病（威胁生命的或严重致残的疾病）的产品（CPMP/495/96第1次修订）。

l 有关诊断用药评价的考虑要点（CPMP/EWP/1119/98）l 包含1）荟萃分析和2）一个核心研究的申请的考虑要点（CPMP/2330/99）l 指定孤儿药品的某种疾病其患病率计算和报告的考虑要点（CPMP/436/01）l 孤儿药品的申办者对欧盟扩大应当注意的事项（EMEA/35607/03）2.证据的级别     小规模人群中上市申报要根据与其他药品同样的标准判断，但要考虑患者入选的限制 通常按照强弱次序描述各级证据：l 随机对照临床试验的荟萃分析l 各项随机对照试验l 观察性研究的荟萃分析l 各项观察性研究l 发表的病例报告l 个案病例报告l 该领域内专家的意见  所有这些形式的证据都提供一些信息（即使是个案病例报告），任何一个都不能忽视但药物开发过程中高级别的证据来源于充分规划和妥善实施的对照临床试验，特别是通过恰当的设盲和随机化使偏倚降至最低水平的试验得出结论时，治疗效果越大越好、效果的可信区间越窄越好、效果的大小最好有高度统计学意义对此类试验进行充分规划和妥善实施的荟萃分析可得到更强有力的证据但必须认识到不好的荟萃分析不会得出可靠的结论   在非常罕见的疾病中，将单个病例的研究综合起来可能是累积证据的唯一方法。

这些情况下，治疗方案和数据收集可能仍要以对照的方式进行，这可以增加证据的份量而且，如果认真考虑了统计学分析，（包括如随机对照试验的正式“累积荟萃分析”等方法），那么这会比临时汇总某些病例报告的份量更重应当考虑各个病例报告的荟萃分析或观察性研究的荟萃分析  一般而言，大样本量和/或小的方差可以得到较窄的可信区间和非常高水平的统计学意义使用不那么极端的显著性水平（例如考虑p<0.10，而不是以p<0.05作为有统计学意义的临界值）得到“有统计学意义”结果的机会就增加（不论治疗是否有效）还请注意，0.05是一个常用的临界值，但它是人为制定的这些值不足以证实确实存在疗效根据具体情况，可以采用不同的显著性水平，但一定要预先说明采用显著性水平的依据几乎在任何情况下，治疗效果估计值的可信区间比p值更有意义3.药理学考虑    深入理解疾病的病理生理学和药物的药理学有助于设计有效的临床研究，并有助于确定所需临床数据的数量  对于罕见病，临床前药理学研究特别重要，它们常常用于为临床研究的设计提供信息但这些研究也可提供有关给药剂量、给药次数、给药途径等特征方面的重要信息，当然最好还是尽可能在人体中对这些内容进行研究。

   对于“替代研究”（特别是酶或激素替代），缺乏所致的明确的近期或远期后果以及对化合物药代动力学和药效学清楚的理解可以指导研究的设计假如缺乏相关的症状已经明确，并且产品在临床研究中的药代动力学和药效学数据翔实，那么“替代产品”注册的法规要求有时不会像对待其他产品那样严格一种摧残健康并且预测会进展的疾病中，患者自身比较可以提供足够的数据以支持受益-风险的评价   变异（无论是疾病表型、基础的病理生理、药理学还是药代动力学）是成功开发药物的一个威胁有效率的研究设计和分析需要尽可能明确所有这些变异的来源   如果观察到明确的量效关系，或者能够发现明确的系列事件（例如药物暴露量达到目标量、达到动态指标、达到临床结果），那么研究结果的可信度可以提高另一方面，“黑箱设计”不那么令人信服，并且在研究结果的稳健性和有说服力方面，对数据要求更高    非常罕见的疾病中，一定要让每个参加研究的患者提供尽可能多的资料，这对于协助受益-风险评价非常重要因此，充分规划使用现有的最好技术来获得和分析资料至关重要这适用于从药代动力学和药效学建模至处理和分析活检材料的整个研究过程中4.终点的选择    最好使用一个“刚性的”且有临床意义的终点。

作为一个极端，终点可以是疾病完全“治愈”   减缓疾病进展是一个中等水平的终点，必须指定疾病严重程度或疾病进展的测量方法最好是经过验证可用于临床试验的工具，但必须承认可能由于患者例数太少而不能使用部分患者来验证终点，其他患者用于检验治疗以疾病进展时间或缓解时间为终点的研究中，对患者进行足够长时间的随访很重要；这些证据常常来自随机研究的“开放的延长期”例如，最好能确定治疗是否真正导致特定的（有益）结果，还是仅仅延缓了疾病的进展    像肾功能衰竭（例如Fabry病中）这样的临床终点是有高度临床意义的终点的一个很好的例子，因为它可严重影响患者存活时间和健康状况缓解症状也是一个有用的临床终点——往往受到患者的高度认可——但它可能不会真正反映疾病进展的延缓或死亡的延迟即使不能证明对临床终点有益，症状的缓解以及由此产生的患者的偏爱可能是一个有价值的研究终点但对某种疾病和治疗来说，一定要合情合理    如果患者仍有严重残疾（例如复苏后或颅内出血后神经状态很差），那么改善临床终点可能不够如果要测量生活质量，则必须采用经过验证可用于所治疗的特定适应证的量表来评价，尽管如前所述，有时患者太少不能进行验证活动及另外的治疗评价。

即使有这个限制，仅生活质量的改善（也就是说无其他临床益处）这一项不足以获得上市批准生活质量数据最好应考虑作为支持证据这种证据可作为一种手段，使产品在其他现有的治疗中获得立足之地    某些情况下，选择“最恰当的”临床终点可能不被广泛认可其他情况下，试验治疗的作用机制可能还不够明确，不能预测可能有用的几个结果中哪一个会受影响这些情况下，常规的事先指定主要终点的方法可能太保守，通过收集所有切合实际的/有可能的终点，然后在研究总结报告中列出所有数据，这样可以获得更多的知识还要尽量在终点中确定恰当的等级如果综合起来看，这些数据有说服力，那么有可能获得上市批准    如果入选足够数量的患者似乎受到限制，或者需要的时间太长，那么可以用替代指标生物标记是用于替代有临床意义的终点的实验室测量指标或体征，它测的是患者的感觉、功能或存活情况术语“替代终点”最好是仅用于经过验证的生物标记在罕见疾病中，考虑把一个生物标记作为一个有效的替代终点要求有合理的依据，根据流行病学、病理生理学或其他证据可以预测受益例如，母细胞的数量或BCR/BL基因产物可作为慢性粒细胞白血病（CML）的一个很好的预后指标因此血液学和细胞遗传学治疗反应被认为是一个有效的替代终点。

其他例子包括CD4细胞计数和HIV病毒载量作为评价抗病毒药物过程中死亡或机会性感染的替代指标但预测本身不足以获得替代指标的资格，替代指标可能不足以确定疗效应当考虑以下几个方面的问题：l 替代终点的变化与导致临床终点或症状终点的变化之间关联的密切程度如何l 与治疗相关的危险性有多大l 同一疾病现有其他什么治疗（如有）    替代终点的验证是困难的流行病学数据和来自患者登记的数据可以提供原始资料，用于对疾病潜在的替代指标进行验证如果患者的数量非常少则它的价值可能有限替代终点总是有难以与真正的临床受益关联的缺点，并且进行风险-受益评价时，受益的程度难以根据替代终点来估计替代终点不能作为临床疗效或长期受益的最终证据如果要用这些替代终点作为主管部门评审及批准的依据，除非经过正确验证，否则要事先制定计划，用进一步的证据作为这些研究的补充，以便支持临床受益、安全性和风险/受益评价5.对照组的选择   理想情况下，我们希望得到所研究的治疗与安慰剂或另一种活性对照药比较没有偏倚的疗效估计值为此，要尽量从治疗试验阶段的一开始就对患者随机化在小规模人群的研究中以及常见病的大规模研究中，获得一个无偏倚的疗效的估计值的目标都是要得到证实的情况。

因此在开始任何一个治疗时，对照试验通常是首选，但并非总能做到在无其他治疗的严重的和威胁生命的疾病中，可能会不放过能给患者带来一丝希望的任何治疗由于个案报告患者有效，实际上使得劝说患者参加随后的对照试验非常困难 一般而言，选择对照患者有两种方法：内部对照或外部。