免疫学发展简史.docx

免疫学发展简史分三个时期：①经验免疫学时期（公元前400年〜18世纪末）；② 免疫学科建立时期（19世纪〜1975年）；③现代免疫学时期（1975 年至今）一、经验免疫学时期（公元前400年〜18世纪末）（一）天花的危害天花是一种古老的、世界流行的烈性传染病，死亡率可高达 25％〜40％，我国民间早有“生了孩子算一半，得了天花才算全”的 说法患天花痊愈后留下永久的疤痕，但可获得终身免疫16 世纪由于西班牙殖民者侵略，将天花传播到美洲，墨西哥土 著人从16世纪初（1518年）的2000〜3000万人到16世纪末减少到 100万人，阿茨特克帝国消亡16世纪中期之后向南进发，在美洲中 部毁灭了玛雅和印加文明，随后又毁灭了秘鲁二）人痘苗接种 1．人痘苗接种实践： 中医称天花为“痘疮”，据史书记载人痘苗接种预防天花的方法 是在公元前约400年由我们中华民族的祖先建立的Zinsser微生物 学（1988）：发明于中国2000多年之前明庆隆年间（ 1 567 〜 1 5 72 ）； 1 6 〜 1 7世纪人痘苗接种预防天花已 在全国普遍展开清康熙 27 年（1688）俄国曾派医生到北京学习种 痘技术。

并经丝绸之路东传至朝鲜、日本和东南亚国家，西传至欧亚、 北非及北美各国1700年传入英国/Momtagu夫人在英国积极推广人痘苗接种中起 了重要的作用1721〜1722 年天花在英国爆发流行期间，英国皇家学会在国王 的特许下，主持进行了用犯人和孤儿做人痘苗接种的试验，均获得了 成功，试验者无一人死于天花在此基础上，1722 年给英国威尔士 王子的两个女儿（一个 9 岁，一个 11 岁）也进行了人痘苗接种，也 都获得成功2．人痘苗接种意义：有三个方面： ①能有效预防天花②在接种方法、痘苗的制备和保存建立了一整套完整的科学方 法，为以后疫苗的发展提供了丰富的经验和借鉴清代吴谦所著的《医宗金鉴•幼科种痘心法要旨》（1742年）中 介绍了四种接种法：痘衣法－痘浆法－旱苗法－水苗法并指出这些 方法的优劣：“水苗为上，旱苗次之，痘衣多不应验，痘浆太涉残忍对痘苗保存指出：“若遇热则气泄，日久则气薄，触污秽则气不 清，藏不洁则气不正，此蓄苗之法 “须贮新磁瓶内，上以物密覆之，置之洁净之所，清凉之处痘苗有“时苗”和“熟苗”之分，开始采用的痘痂叫时苗，经人 体接种传代后制备的叫熟苗清代朱奕梁编著的《种痘心法》中写道： “其苗传种愈久，则药力之提拔愈清。

人工之选炼愈熟，火毒汰尽， 精气独存，所以万全而无害也若‘时苗'能连种七次，精加选炼， 则为‘熟苗'，不可不知③ “以毒攻毒”的思想对防治疾病意义深远首届诺贝尔医学奖获得者贝林（Emil von Behring）深受“以毒 攻毒”这种观念的影响，开创了抗毒素免疫治疗的方法他说：“中 国人远在两千年前即知‘以毒攻毒'的医理，这是合乎现代科学的一 句古训！”（三）牛痘苗接种 英国乡村医生琴纳（ Edward J e nn e r ） 1798发明牛痘苗接种，1804 年传入中国牛痘接种预防天花既安全又有效，是一划时代的发明他于1796年9月17日给一个8岁男孩的右臂划痕接种了牛痘， 两天后男孩感到有些不适，可是很快就好了6周后再接种天花患者 的痘浆，未发生天花以后又继续试验，证实了牛痘苗接种预防天花 的作用于1798年公布了他的研究论文1979年10月26日世界卫生组织（WTO）宣布“天花已在全世界被消灭”，牛痘接种预防天花起到了关键作用二、免疫学科建立时期（19世纪〜1975年）这个时期免疫学的研究主要以实验研究为基础开展的，是免疫学 系统形成，最终成为一门独立学科的阶段这个时期主要研究工作和 成就有以下几个方面。

一）抗传染免疫的研究1．病原菌的发现德国细菌学家郭霍（Robert Koch）于1881年发明了琼脂固体培养基，彻底解决了分离培养纯菌种的这一重大技术问题，使得19世纪 末20世纪初成为细菌学研究的黄金时代，对人致病的绝大多数细菌 被发现，为抗传染免疫的研究奠定了基础2．减毒疫苗的研究法国科学家巴斯德（Louis Pasteur）应用不同的方法制成了多 种减毒活疫苗，用于动物和人传染病的预防，为疫苗的发展起到了承 前启后的作用：应用陈旧培养物制成了鸡霍乱减毒活疫苗（1880）； 通过高温（41°C〜43°C ）培养制备出了炭疽减毒活疫苗1881）； 经兔脑内连续传代制成了狂犬病减毒活疫苗（1884） 3．抗毒素的发现和应用德国学者贝林(Emil van Behring)和日本学者北里(Shibasaburo Kitasato)于1890年发现了白喉和破伤风抗毒素动物实验中发现 转输抗毒素血清能保护其它动物免除相应毒素的致病作用1891 年贝林在德国柏林医院用白喉抗毒素成功的治愈了一名患 白喉的小女孩，开创了人工被动免疫疗法4．血清学的建立1896年奥地利学者格鲁伯 (Max Gruber)和英国学者道汉姆 (Herbert Edward Durham)建立了凝集反应；1897年奥地利学者克罗斯(Rudolf Kraus)建立了沉淀反应；1898年比利时学者博德特(Jules Bordet)建立了补体结合试 验；这些试验随之在临床传染病诊断及检验中得到应用。

二) 抗原、抗体及其相互作用的研究1．抗原、抗体的发现19世纪80年代发现许多细菌及蛋白质注射动物后，在动物的血 清和体液中出现有针对这些物质的反应物，从而将这些反应物称为 “抗体”，将注射物称为“抗原”，并发现它们之间的反应具有特异 性2．抗原结构及其特异性的研究奥地利科学家兰兹泰纳(Karl Landsteiner)从1914年开始用 半抗原(芳香族有机分子)-载体研究了抗原的特异性他于1900年发现了人类ABO血型3．抗体结构及其功能的研究 从1907年之后，许多研究人员已开始发现抗体的活性与血清球 蛋白有关1939年Tiselius和Kabat将经抗原沉淀去除抗体前后的动物免 疫血清，及沉淀分离出来的抗体经电泳鉴定，确定抗体属于Y-球蛋 白此后，有人进一步证明抗体主要存在于Y-球蛋白1959年英国的Porter用木瓜蛋白酶水解法获得了具有抗体活性 的片段和可结晶的片段；1961年美国的Edelman用化学还原法证明抗体是由四条肽链经 二硫键连接组成的，其中两条链长两条链短1962年Porter提出了抗体分子(IgG)结构模式图1964年WT0专门委员会将抗体命名为Ig(immunoglobulin)。

从20世纪60年代后半期到70年代前半期对Ig分子进行了氨基 酸序列分析，揭示出Ig分子肽链存在有可变区、超变区和稳定区， 提出了同源功能区的概念这些研究从分子水平阐明了抗体的结构与 功能之间的关系此外，Marrack (1934, 1938)在假设抗原是多价和抗体至少两 价的基础上，提出了“格子”(lattice)学说，合理地解释了体外 抗原抗体反应作用机制及反应现象三) 对免疫应答复杂性的认识1．超敏反应Jenner(1798)发现第二次接种牛痘苗的人，在接种的皮肤部位 可出现超敏反应现象1890年Koch在结核杆菌感染的豚鼠的研究中发现了迟发型超敏 反应现象，并以他的名字命名为Koch现象1902年由Richet和Portier用海葵浸液给狗静脉注射，对速发 型超敏反应现象作了详细的研究当相隔数周第二次注射相同剂量的 海葵浸液后，狗出现了急性休克死亡现象，称之为无保护作用 (anaphylaxis)Ott0(1907)证实将速发型超敏反应动物的血清给正常动物注射， 能转移超敏反应性1921年Prausnitz和Kustner将引起速发型超敏反应的抗体称 为反应素(reagin)。

Zinsser(1925)首先提出了速发型和迟发型超敏反应的两型概 念Chase和Landsteiner (1942)对Koch现象进行了深入研究，用 致敏豚鼠血清给正常动物注射之后做结核菌素试验，没有出现反应， 当转输淋巴细胞后，结核菌素反应出现阳性由此证实了两型的区别， 逐步形成了现代细胞免疫的概念1958 年 Medawar 证实移植排斥反应的机制与迟发型超敏反应类 似1963 年 Gell 和 Coombs 根据反应机制及临床表现提出了超敏反 应的四型分型方法1966年石板(Ishizaka)首先从豚草超敏患者血清中分离出了 IgE，从而揭示了反应素的本质2．自身免疫病Dona th和Lands teiner (1904)首先从阵发性寒冷血红蛋白尿患 者中发现了抗自身红细胞抗体Domeshek (1938)再次发现自身溶血性贫血时提出自身免疫现象 可能极为普遍自Coons (1942 )建立荧光抗体检测技术后，自身抗体可引起人 类疾病被逐渐认识3．免疫耐受1945年Owen发现天然免疫耐受现象：一对异卵双生小牛的体内 存在有两种不同血型的红细胞，互不排斥这是一个十分重要的发现， 向人们提出了在胚胎期接受异体抗原为什么不发生免疫应答而产生 免疫耐受这样一个在免疫学上十分重大的问题。

针对这一现象，澳大利亚学者Burnet和Finner（ 1949 ）从生物 学角度推测，自身识别并不是遗传决定的，而是在动物体胚胎阶段由 免疫系统学会的在免疫系统成熟之前接受外来抗原刺激将会导致成 年机体出现免疫耐受根据这一假说，英国学者Medawar及其同事（1953）将同种异型 脾细胞注入小鼠胚胎，待其出生长大之后接受供体品系小鼠的移植皮 肤，不发生排斥，从而证实了的Burnet推测自此，免疫学的研究方向开始发生根本转变，人们开始注意研究 免疫生物学问题了，标志着免疫学的发展开始走向成熟阶段四）免疫学理论的成熟1．体液和细胞免疫学派的统一俄国的动物学家Metchnikoff（ 1884）在发现和研究白细胞吞噬 现象的基础上，提出了以吞噬细胞为中心的细胞免疫学说19世纪80年代抗体、补体和抗毒素的发现，以德国学者Ehrlich 为代表提出了体液免疫学说1903年Wright和Douglas发现补体能促进白细胞的吞噬作用Neufeld和Rimpau（1904，1905）证明抗体也能增强白细胞的吞 噬作用Lurie（1942）证明来自免疫动物的巨噬细胞，在无抗体存在的 情况下，吞噬和杀灭结核杆菌的能力高于正常巨噬细胞。

2．抗体产生理论的成熟Ehrlich首先（1898, 1900）提出了抗体产生的侧链（side-chain） 学说他也是受体学说的首创者1930年生物化学家Haurowitz等提出了模板学说或指令学说， 认为细胞以抗原为模板产生相应抗体1955年丹麦科学家Jerne提出了自然选择（natural selsction） 学说认为动物体有预先存在着少量具有各种特异性的抗体，抗原进 入机体选择相应的抗体结合，形成复合物，再转移到抗体形成细胞上 刺激产生特异性抗体Burnet于1957年系统提出了克隆选择（clonal selection）学 说其主要要点是：① 体内存在有识别各种抗原的小淋巴细胞，每个细胞表面的抗原 受体只具单一特异性抗原受体（抗体）的多样性由某些随机遗传过 程产生的② 抗原进入机体选择结合具有相应受体的细胞，使之活化、克隆 扩增和分化或成熟，产生抗体③ 应答期间发生抗体基因体突变，高亲和力体突变细胞经抗原选 择使抗体亲合力逐渐成熟④ 抗体形成的记忆应答是由于再次进入机体的相同抗原，与更多 数量带有相应抗原受体的细胞相互作用的。