课件：药合第三章.ppt

第三章 酰化反应,,在有机物分子中的氧、氮、碳、硫等原子上引入酰基的反应称为酰化反应 酰化反应可用下列通式表示 式中RCOZ为酰化剂，Z代表Hal，OCOR，OH，ORˊ等；SH为被酰化物，S代表RˊO 、R″NH、Ar等反应机理 1. O-酰化、N-酰化、羰基α位C-酰化机理为亲核过程； 2.芳烃C-酰化、烯烃C-酰化机理为亲电过程 本章内容以及教学目标 : 1．氧原子上的酰化反应 2．氮原子上的酰化反应 3．碳原子上的酰化反应 掌握不同酰化剂的反应特点、主要影响因素及其在药物合成中的应用第一节:氧原子上的酰化反应,定义：氧原子上的酰化反应是指醇或酚分子中的羟基氢原子被酰基所取代而生成酯的反应，因此又叫酯化反应 规律：其反应难易程度取决于醇或酚的亲核能力、位阻及酰化剂的活性 （1）醇的O-酰化一般规律是伯醇易于反应，仲醇次之，叔醇最难酰化2）伯醇中的苄醇、烯丙醇虽然不是叔醇，但由于易于脱羟基形成稳定的碳正离子，所以也表现出与叔醇相类似的性质 （3）酚羟基由于受芳环的影响使羟基氧原子的亲核性降低，其酰化比醇难 酰化剂：醇、酚的O-酰化常用的酰化剂有羧酸、羧酸酯、酸酐、酰氯、烯酮等一、羧酸为酰化剂,由于羧酸是较弱的酰化试剂，其对醇进行酰化为可逆平衡反应，反应式如下： 反应机理一般为酸催化下的酰氧断裂的双分子反应。

1．反应温度和催化剂 对于许多酯化反应，温度每升高10℃，反应速度可增加一倍 高沸点的醇和高沸点酸通常需要加入催化剂，并在较高的温度下反应 （1）质子酸 主要有浓硫酸、高氯酸、四氟硼酸、氯化氢气体等无机酸及苯磺酸、对甲苯磺酸等有机酸① 浓硫酸由于具有较好的催化活性及吸水性，因而其应用最为广泛②某些对无机酸敏感的醇，可采用苯磺酸、对甲苯磺酸等有机酸为催化剂如下列两个反应中，醇分子中含有对酸敏感的化学键与官能团，所以可选用苯磺酸、对甲苯磺酸为催化剂，其中（8）为中枢兴奋药甲氯芬酯（Meclofenoxate）质子酸催化的最大优点是简单，但对于位阻大的酸及叔醇易脱水2）Lewis酸 常用的Lewis酸催化剂有BF3、AlCl3、ZnCl2及硅胶等Lewis酸作催化剂具有收率高、产品纯度好，并可避免双键的分解或重排副反应等优点如：,,,（3）强酸型离子交换树脂 由于强酸型离子交换树脂能离解出H+，所以可作为酯化反应的催化剂采用离子交换树脂为催化剂的优点主要有：反应速度快，反应条件温和，选择性好，收率高；产物后处理简单，无需中和及水洗；树脂可循环使用，并可连续化生产；对设备无腐蚀，废水排放少等。

如醋酸甲酯的制备，在离子交换树脂及硫酸钙干燥剂存在下，反应仅10分钟，收率即可达94%醋酸苄酯的制备，由原来的硫酸催化改为离子交换树脂催化后，收率等各方面也得到了很大改善常用的离子交换树脂为磺酸型（R—SO3H）大孔（如D72、D61型）树脂4）二环己基碳二亚胺（DCC）及其类似物为脱水剂 DCC（Dicyclohexylcarbodiimide,9）是一个良好的酰化脱水剂它在过量酸或有机碱催化下进行，首先与羧酸作用产生具有较大酰化活性的中间体（10）与酸酐，中间体（10）及酸酐与醇作用生成酯其过程如下：,,与DCC相似的还有下列化合物：,,2．反应物结构,反应物结构对反应的影响，主要表现在电性因素与位阻因素两个方面 位阻的影响：酯化反应的实质是被酰化物（醇或酚）对酰化试剂（羧酸）进行的亲核反应 ①对于醇或酚，其羟基的亲核性越强、位阻越 小，反应越容易 伯醇＞仲醇＞叔醇＞苄醇和烯丙醇＞酚 ②对于羧酸（RCOOH），其羰基碳原子的亲电性越强、位阻越小，反应越容易甲酸（直链脂肪族羧酸）＞侧链的羧酸（侧链越多，反应就越困难）＞芳香族羧酸 但芳环上的取代基对反应也有的影响，当羧基的邻位连有给电子基时反应活性降低。

当羧基的对位有吸电子基时反应活性相对增大以苯甲酸为例，当邻位有甲基取代时，反应活性降低，当两个邻位都有甲基取代时，则难以酯化，而当对位连有硝基时活性提高，如可以用对硝基苯甲酸直接酯化制备盐酸普鲁卡因中间体（11）3．配料比及操作特点,酯化反应是一可逆平衡反应，要提高产物的收率，可采取增大反应物（醇或酸）的配比，同时不断将反应生成的水或酯从反应系统中除去 除去水可用以下几种方法： （1）加入脱水剂，如浓硫酸、无水氯化钙、无水硫酸酮、无水硫酸铝等，这也是最简单的方法2）蒸馏除水 如雌性激素雌二醇戊酸酯（12）的合成即采用直接加热，把水（连同少量戊酸）蒸出使反应完全3）共沸脱水 利用某些溶剂能与水形成具有较低共沸点的二元或三元共沸混合物的原理，通过蒸馏把水除去 对溶剂的要求是：①共沸点应低于100℃；②共沸物中含水量尽可能高一些；③溶剂和水的溶解度应尽可能小，以便共沸物冷凝后可以分成水层和有机层两相 常用的有机溶剂有苯、甲苯、二甲苯等 如局麻药盐酸普鲁卡因中间体（11）及镇痛药盐酸哌替啶等的合成4．应用 羧酸是较弱的酰化试剂,主要用来酰化伯醇及位阻较小的仲醇，还可用于选择性酰化 对于酚的酰化，一般用酸酐或酰氯，若用羧酸，则可在多聚磷酸（PPA）及DCC存在下对酚羟基直接酰化制得芳酯。

5．选择性酰化,部分酰化的方法：一是先将不需酰化的基团保护起来，二是利用被酰化基团在结构中所处的地位不同，而产生的电子效应和空间效应上的差异，通过选择适当的酰化剂、催化剂以及适宜的反应条件，达到选择性酰化的目的 例如， （1）在对乙酰氨基酚[又称扑热息痛，Acetaminophen, Paracetamol,（13）]的合成,（2）甾体化合物（14）的分子中有两个仲羟基，根据两个羟基所处的位置不同、活性不同，利用甲酸为酰化试剂，选择适当的条件实现选择性酰化二、羧酸酯酰化剂,羧酸酯可与醇、羧酸或酯分子中的烷氧基或酰基进行交换，实现由一种酯向另一种酯的转化这种转化有三种类型：,,1．主要影响因素,（1）反应物的结构和性质 酯交换反应是一可逆的平衡反应，一般常用过量的醇，并将反应生成的醇不断蒸出参加反应的醇RˊˊOH应具有较高的沸点，以便留在反应体系中2）催化剂 酯的醇解反应可以用酸或碱来催化， 常用的酸催化剂有硫酸、对甲苯磺酸等质子酸，或Lewis酸； 碱性催化剂常用醇钠或其他的醇盐，有时也可用胺类当参加反应的醇含有对酸敏感的官能团（如含碱性基团的醇、叔醇等），采用碱性催化剂 例如：局部麻醉药丁卡因（Tetracaine，）的合成。

若以硅藻土等为载体的Lewis酸及强酸型离子交换树脂为催化剂，则可对1,n-二醇进行单酯化、伯醇与仲醇及伯醇与酚之间进行选择性酰化 注意事项：酯交换反应需要在无水条件下进行，否则，反应生成的酯会发生水解，影响反应的正常进行还需要特别注意的是：由其他醇生成的酯类产品不宜在乙醇中进行重结晶，同样道理，由其他酸生成的酯类产品不宜在乙酸中进行重结晶或其他反应3．应用,酯交换反应与用羧酸进行直接酯化法相比，其反应条件温和因此适合于热敏性或反应活性较小的羧酸，以及溶解度较小或结构复杂的醇等化合物 如抗胆碱药溴美喷酯［（宁胃适，Mepenzolate Bromide （16）］的制备,,4．活性酯及其应用,为了增加酯的酰化能力，扩大其应用范围，近年来开发了许多酰化能力比较强的活性羧酸酯为酰化剂制备活性酯时主要考虑增加酯分子中离去基团的稳定性，以促使其离去如离去基团（17）、（18）、（19）由于共轭效应而比一般RO—基更为稳定，因此，其对应的酯具有比一般的酯具有更大的活性在合成复杂的化合物如肽、大环内酯等天然化合物时，较多使用活性酯为酰化剂常用的活性酯有以下几种三、酸酐酰化剂,酸酐是强酰化剂，可用于各种结构的醇和酚的酰化，包括一般酯化法难于反应的酚类化合物及空间位阻较大的叔醇。

其反应为不可逆，反应式如下：,,1、主要影响因素,（1）催化剂 ① 常用的酸性催化剂有硫酸、氯化锌、三氟化硼、二氯化钴、对甲苯磺酸等；碱性催化剂有吡啶、三乙胺、喹啉、N，N-二甲基苯胺等胺类，以及无水醋酸钠 酸催化的活性一般大于碱催化在具体反应中，选用哪种催化剂，要根据羟基的亲核性、位阻的大小及反应条件等来决定如： （23 ）中17-β位羟基位阻较大、活性低，所以选用活性较强的催化剂TsOH②对于位阻较大的醇可采用对二甲氨基吡啶（DMPA）、4-吡咯烷基吡啶（PPY）等为催化剂，因为这些催化剂所形成的活性中间体更稳定，其催化效果比吡啶或叔胺好 ③当醇、酚羟基共存时，采用三氟化硼为催化剂可对醇羟基进行选择性酰化2）溶剂及其他 用酸酐作酰化剂时，如果反应进行的比较平稳，可不用溶剂，或用与酸酐对应的羧酸为溶剂若反应过于激烈，不易控制，可考虑加入一些惰性溶剂常用的溶剂有苯、甲苯、硝基苯、石油醚等 由于酸酐遇水分解，使其酰化活性大大降低，生成的酯也会因水的存在而分解，所以该反应应严格控制反应体系中的水分2、应用,酸酐作为酰化试剂，由于其活性高，常用于反应困难、位阻大的醇以及酚羟基的酰化如解热镇痛药阿司匹林（Aspririn，24）、镇痛药阿法罗定（安那度而，Alphaprodine,25）等都是由酸酐进行酰化而得。

常用的酸酐主要有醋酸酐、丙酸酐、丁二酸酐、邻苯二甲酸酐等，由于大分子的酸酐不易制备，所以在应用上有其局限性3、混合酸酐及其应用,混合酸酐由某些位阻大的羧酸与一些试剂作用制得，它具有反应活性更强和应用范围广的特点，所以利用混合酸酐比用单一酸酐进行酰化更有实用价值 （1）羧酸-三氟乙酐混合酸酐 让羧酸先与三氟乙酐反应形成混合酸酐，之后再与醇反应而得羧酸酯在此反应中由于三氟乙酐本身也能酰化，故要求醇的用量多一些以减少副反应 例如：,,,此法在一些有位阻的羧酸和酚的反应中也得到了较好的应用如： 对于某些酸敏性的物质则不宜采用此法2）羧酸-磺酸混合酸酐 羧酸与磺酰氯在吡啶中作用可形成羧酸-磺酸混合酸酐这些混合酸酐有的是在生成后分离出来使用，有的则是在反应系统中形成后直接应用后者中间产物不用分离出来，两步可以在同一反应器中、同种溶剂作用下进行，这样的操作方法称为“一勺烩”工艺，特点是操作简便 由于该方法在吡啶中进行，因此特别适用于对酸敏感的醇如叔醇、丙烯醇、丙炔醇等此类试剂多用于位阻大的酯和酰胺的制备上第二节 氮原子上的酰化反应,一、羧酸为酰化试剂 二、羧酸酯为酰化剂 1．反应物活性 2．催化剂 三、酸酐为酰化剂 1．反应条件及催化剂 2．应用 四、酰氯为酰化剂 1．反应条件 2．应用,第二节 氮原子上的酰化反应,N-酰化是制备酰胺类化合物的重要方法。

被酰化的可以是脂肪胺，也可以是芳香胺；可以是伯胺，也可以是仲胺用羧酸或其衍生物为酰化试剂进行酰化反应时，首先是胺分子中氮原子对酰化试剂的羰基碳原子进行亲核加成，中间经历一个四面体的过渡态，然后脱去离去基团得酰胺其过程如下：,,由于酰基是吸电子取代基，它使酰胺分子中氮原子的亲核性降低，不容易再与酰化试剂作用，即不容易生成N，N-二酰化物，所以，在一般情况下容易制得较纯的酰胺，这一点与N-烃化反应不同 胺类被酰化的活性与其亲核性及空间位阻均有关，一般活性规律是；伯胺仲胺，位阻小的胺位阻大的胺，脂肪胺芳香胺即氨基氮原子上电子云密度越高，碱性越强，空间位阻越小，反应活性越大对于芳胺，由于氨基氮原子与芳环存在p-π共轭，降低了氮原子的亲核性，所以，较脂肪胺难酰化，若芳环上含给电子基，则碱性增加，反应活性增加；反之，芳环上含吸电子基，碱性减弱，反应活性降低 对于活泼的胺，可以采用弱的酰化试剂；对于不活泼的胺，则需用活性高的酰化试剂一、羧酸为酰化试剂,羧酸是弱的酰化试剂，一般适用于酰化活性较强的胺类用羧酸的N-酰化是一个可逆过程，首先生成铵盐，然后脱水生成酰胺，其过程如下： 与所有的可逆反应类似，为了加快反应促使平衡向生成物的方向移动。