药剂：杂环类药物分析(sysh).ppt

本章简介 杂环化合物 碳环中夹杂有非碳原子的环状有机化合物 其中非碳原子称为杂原子 一般为O S N等 在化学合成药中 已成为现代药物中应用最多 最广的一大类 第一节吡啶类药物分析 主要内容 1 结构 本类药物均有吡啶环 吡啶 异烟肼 尼可刹米 一 基本结构 典型药物的结构 典型药物的特性 二 主要化学性质 1 吡啶环 弱碱性 可与金属离子发生沉淀反应 非水滴定 开环反应 降解产物与某些试剂缩合呈色 2 取代基 异烟肼 酰肼基有强还原性 能与羰基缩合 尼可刹米 酰胺基碱性下可水解 放出NH C2H5 2 紫外吸收 水解反应 1 缩合反应 与芳醛缩合形成腙 制备衍生物测熔点 黄色 max 380nm 三 鉴别试验 一 异烟肼的鉴别 如香草醛 水杨醛 二甲氨基苯甲醛 熔点 228 231 Chp2005 取本品约10mg 置试管中 加水2ml溶解后 加氨制硝酸银试液1ml 即发生气泡与黑色浑浊 并在试管壁上生成银镜 2 与氨制硝酸银反应 异烟肼与硝酸银 银镜反应 3 红外分光光度法 异烟肼的红外光谱图 尼可刹米 溴化氰 H2O 戊烯二醛衍生物 苯胺 黄色 1戊烯二醛反应 k ning反应 二 尼可刹米的鉴别 黄色 2 酰胺基的分解反应 与碱共热 酰胺基 降解产物鉴别 红色石蕊试纸 变蓝 尼克刹米的鉴别 取本品2滴 加水1ml 摇匀 加硫酸铜试液2滴与硫氰酸铵试液3滴 即生成草绿色沉淀 3 沉淀反应 4 红外分光光度法 尼可刹米ChP 2010 鉴别 4 本品的红外吸收图谱应与对照的图谱 光谱集135图 一致 三 杂质检查 异烟肼特殊杂质检查 特殊杂质 游离肼肼是一种诱变剂和致癌物质中国药典 2005年版 采用薄层色谱法检查异烟肼及注射用异烟肼中 游离肼 方法 供试品溶液 每1ml中含50mg硫酸肼对照溶液 每1ml中含0 20mg 相当于游离肼50 g 吸取供试液10 l与对照溶液2 l 分别点于同一硅胶薄层板 用羧甲基纤维素钠溶液制备 以异丙醇 丙酮 3 2 为展开剂 展开后 晾干喷以乙醇制对二甲氨基苯甲醛试液 15min后检视 在供试品主斑点前方与硫酸肼斑点相应的位置上不得显黄色斑点检出限量约为0 02 本法检出肼的灵敏度为0 1 g 供试品 硫酸肼对照 尼可刹米 有关物质 有关杂质 因其化学结构不明问题 此时采用何种方法呢 中国药典 2005年版 采用薄层色谱法高低浓度对比法 高低浓度对比法检查方法 供试品溶液 甲醇制每1ml中含40mg的溶液对照溶液 1 和 2 精密量取适量供试品溶液 加甲醇分别稀释成每1ml中含400 g和40 g的溶液吸取上述三种溶液各10 l 分别点于同一硅胶GF254薄层板上 以氯仿 丙醇 75 25 为展开剂 展开后 晾干 置紫外光灯 254nm 下检视 高低浓度对比法检查方法 置紫外光灯 254nm 下检视 供试品溶液如显杂质斑点 与对照溶液 2 的主斑点比较 不得更深 如有1点超过时 应不深于对照溶液 1 的主斑点 对照溶液 2 40 g 对照溶液 1 0 4mg 如显杂质斑点 与对照溶液 2 的主斑点比较 不得更深如有1点超过时 应不深于对照溶液 1 的主斑点 易氧化物 水分 自学 五 含量测定 可用于定量的性质 异烟肼 还原性 弱碱性尼可刹米 紫外吸收 弱碱性 一 溴酸钾法 异烟肼的酰肼基具有还原性溴酸钾法 剩余碘量法剩余溴量法较为常用 中国药典 2005年版 采用溴酸钾法测定异烟肼原料 异烟肼片注射用异烟肼 原理 取本品约0 2g 精密称定 置100ml量瓶中 加水使溶解并稀释至刻度 摇匀 精密量取25ml 加水50ml 盐酸20ml与甲基橙指示剂1滴 用溴酸钾滴定液 0 01667mol L 缓缓滴定 温度保持在18 25 至粉红色消失 每1ml的溴酸钾滴定液 0 01667mol L 相当于3 429mg的C6H7N3O 方法 注意事项 适量的盐酸是获得定量反应的基本条件盐酸用量为20ml时 加水25ml 指示剂的颜色经5分钟不褪 加水30ml 褪色时间约为45秒钟 加水70ml以上时 在2秒钟以内褪色 测定中加水75ml 可获得理想的终点指示 指示剂褪色是不可逆的 滴定过程中必须充分振摇 以避免因滴定剂局部过浓而引起指示剂提前褪色 实验时 可补加1滴指示剂以验证终点是否真正到达 温度应控制在18 25 缓缓滴定并充分振摇 防止局部浓度过高终点提前 二 非水滴定法 吡啶类药物多以游离碱状态作为药用如尼可刹米分子结构中氮原子弱碱性可用非水法直接测定其原料含量 尼克刹米原料的含量测定 非水碱量法冰醋酸10ml结晶紫指示液高氯酸滴定液滴定终点 溶液显蓝绿色 三 紫外分光光度法 尼可刹米注射液分子结构中含有芳杂环药典紫外分光光度法测定 用内容量移液管精密量取本品2ml 置200ml量瓶中 用0 5 硫酸溶液分次洗涤移液管内壁 洗液并入量瓶中 加0 5 硫酸溶液稀释至刻度 摇匀 精密量取适量 加0 5 硫酸溶液定量稀释成每1ml中约含尼可刹米20 g的溶液 照分光光度法 在263nm的波长处测定吸光度 按C10H14N2O的吸收系数为292计算 即得 请归纳上述药物的含量测定方法异烟肼 采用溴酸钾法测定异烟肼原料 异烟肼片 注射用异烟肼尼可刹米原料 非水法 注射液 紫外分光光度法 第二节吩噻嗪类药物分析 一 结构分析 共同点 1 硫氮杂蒽母核 2 含两个杂原子多环共轭体系 有UV吸收 3 S被氧化生成砜或亚砜 4 与金属离子络合 生成有色物 可比色测定 不同点 R R 取代基不同 主要的化学性质 一 还原性 易氧化呈色硫氮杂蒽母核中的二价硫易氧化 不同的氧化剂如硫酸 硝酸 三氯化铁试液及过氧化氢等 母核易被氧化成亚砜 砜等不同的产物 随取代基的不同 呈现不同的颜色 可用于鉴别 二 碱性 R取代基上N原子具有碱性可用于含量测定 三 金属离子络合呈色 未氧化的硫可与金属钯离子形成配位化合物 而氧化产物亚砜 砜则不能 可用于鉴别和含有测定 具有专属性 硫氮杂蒽母核为共轭三环的 系统 紫外区三个吸收峰值 约205nm 254nm 300nm 最强多在254nm附近 根据2位 10位取代基不同 可引起最大吸收峰的位移 当母核的二价硫被氧化为砜或亚砜 则呈现四个峰值 四 紫外吸收光谱特性 200300 254 205 300 325 紫外吸收光谱受取代基的影响 特别是S被氧化的程度不同 有不同的改变 在紫移的同时在270附近产生一新的吸收 紫外吸收用于鉴别 270 成为四个峰 五 红外吸收光谱特性 由于取代基R和R 的不同 具有不同的红外光谱 已被药典用于不同品种的鉴别 鉴别试验 一 紫外分光光度法 氧化显色反应 本类药物与H2SO4 HNO3 Br2水 H2O2 FeCl3等试剂的显色反应 如 未被氧化的硫可与金属钯形成配合物 氧化产物无此反应 可进行含量测定 有专属性 可消除氧化产物的干扰 3与金属离子络合 分解产物反应 氟元素的显色反应 三 氯化物 四 IR 特殊杂质检查 盐酸异丙嗪中有关物质检查主要指合成过程中副产物 异构体 盐酸硫利达嗪中有关物质检查均采用TLC 供试品稀释液对照法 例盐酸异丙嗪中有关物质检查 薄层板 硅胶GF254供试液 10mg mL对照液 0 15mg mL 1 0 05mg mL 2 点样 各10 L 紫外254nm检测规定 杂质斑点不得多于3个荧光强度不得较对照液2强如有一点超过 不得甚于对照液1 五含量测定 非水溶液滴定法 原料药 紫外分光光度法 制剂 氧化还原滴定法色谱法 在非水溶剂中进行的滴定分析方法称为非水滴定法 非水溶剂 指的是有机溶剂与不含水的有机溶剂 非水滴定法 非水溶液滴定法 碱量法 当HA酸性较强时 反应不能定量完成 必须除去或降低HA的酸性 使反应顺利地完成 BH A HClO4 BH ClO4 HA 游离碱类盐 被置换出的弱酸 因此 要根据不同情况采用相应测定条件 基本原理 一般方法 供试品 冰醋酸 10ml 30ml 若供试品为氢卤酸盐再加5 醋酸汞的冰醋酸液3ml 5ml 结果 高氯酸滴定液滴定 以空白试验校正 常用滴定剂 HClO4 冰HAc溶液终点指示方法 1 指示剂法结晶紫 冰HAc溶液终点颜色 蓝色 蓝绿色 绿色 黄绿色2 电位法 常用溶剂 冰醋酸 醋酐 丙酮 二氧六环等 注意事项P128 2 紫外分光光度法 直接分光光度法例盐酸氯丙嗪片 注射液的含量测定片剂 254nm处测定 按E值915计算含量注射液 306nm处测定 按E值115计算含量 A 299nm处是它的最大吸收波长B 为了排除其氧化产物的干扰C 为了排除抗氧剂的干扰D 在299nm处 它的吸收系数最大E 在其他波长处 因其无明显吸收 例10 中国药典对盐酸异丙嗪注射液的含量测定 选用299nm波长处测定 其原因是 例11 检查盐酸氯丙嗪中 有关物质 时 采用的对照溶液为A 杂质的标准溶液B 标准 有关物质 溶液C 供试品溶液D 供试液的稀释溶液E 对照溶液 第二节苯并二氮杂卓类药物 地西泮 diazepam 七元亚胺内酰胺环 奥普唑仑 奥沙西泮 氯氮卓 结构特点 含氮杂原子 六元和七元环双环并合而成 其中1 4 苯并二氮杂卓类药物是目前临床应用最广泛的抗焦虑 抗惊厥药 地西泮 1959年合成 代表性的药物 二 主要化学性质 一 弱碱性 二氮杂卓七元环上的氮原子碱性如何 具有强碱性但与苯基并合后 其碱性降低可采用非水溶液滴定法测定含量 二 水解性 药物的环通常较稳定 但的确存在开环的情况那么如何水解 在强酸性溶液中可水解 形成相应的二苯甲酮衍生物水解产物所呈现的某些特性可供鉴别或含量测定之用 三 紫外吸收 药物分子结构中有共轭体系吗 有在紫外光区有吸收吸收 依此鉴别或含量测定 一 沉淀反应氯氮卓橙红色沉淀阿普唑仑 KBiI4盐酸氟西泮也生成橙红色沉淀氯硝西泮放置 颜色变深因此可以相互区别 三 鉴别试验 二 硫酸 荧光反应 苯并二氮杂卓类药物溶于硫酸 稀硫酸在紫外光 365nm 下显不同的颜色 三 水解后呈芳伯胺反应氯氮卓和奥沙西泮的盐酸溶液 1 2 缓缓加热煮沸 放冷 加亚硝酸钠和碱性 萘酚试液 生成橙红色沉淀 后者放置后颜色变暗 四 分解产物的反应 氯化物的反应 有机氯化合物 氧瓶燃烧法破坏 生成HCl 以5 氢氧化钠溶液吸收 硝酸酸化 显氯化物反应 五 紫外特征吸收 六 IR 地西泮 阿普唑仑和奥沙西泮 四 特殊杂质检查 有关物质和降解产物氯氮卓中杂质主要为氨基物与氧化物地西泮中杂质主要为合成中间体与分解产物采用TLC法 HPLC法 五含量测定 高效液相色谱法 非水溶液滴定法 紫外分光光度法 例12 硫酸 荧光反应为地西泮的特征鉴别反应之一 地西泮加硫酸溶解后 在紫外光下显A 红色荧光B 橙色荧光C 黄绿色荧光D 淡蓝色荧光E 紫色荧色 例13 下列药物中经酸水解后呈茚三酮反应 溶液显紫色的是A 氯氮卓B 地西泮C 盐酸普鲁卡因D 阿司匹林E 尼可刹米 例14 下列药物中经酸水解后可用重氮化 偶合反应鉴别的是A 盐酸氯丙嗪B 氯氮卓C 地西泮D 醋酸氢化可的松E 维生素C 第四节喹诺酮类药物的分析 喹诺酮类药物是一类化学合成抗菌药 由于具有抗菌谱广 抗菌作用强 使用安全及易于制造等优点 发展迅速 具有4 吡啶酮 3羧酸的基本结构 典型药物的结构 诺氟沙星 氧氟沙星 环丙沙星 二 性质 1 酸碱两性本类药物因含有酸性的羧基和碱性的哌嗪基 呈酸碱两性易溶于醋酸 盐酸和氢氧化钠溶液中 2 还原性分子结构中的哌嗪基具有还原性 遇光易氧化 颜色逐渐变深 3 紫外吸收分子中具有共轭体系 可产生紫外吸收 用于鉴别和含量测定 三 鉴别试验 1 N1为叔氨基 丙二酸反应 2 F6显有机氟化物的性质 氟元素反应 3 紫外吸收特征 5 g mL本品的0 4 NaOH溶液 max 273nm 4 采用红外光谱 薄层色谱 HPLC鉴别 三 有关物质的检查 1 来源 生产过程中和贮藏过程中引入的2 方法 诺氟沙星 高效液相色谱法氧氟沙星 紫外吸光度法 四 含量测定 一 非水滴定。