苯佐卡因的合成.docx

苯佐卡因的合成一、实验目的1 设计从对硝基甲苯合成对氨基苯甲酸乙酯的不同路线，从中选择相应路线2 熟练掌握蒸馏、抽滤、回流、洗涤、干燥、熔点测定等基本操作3 掌握有机化学实验相关资料的查找和整理及实验报告的制订二、实验原理苯佐卡因(Benzocaine)是对氨基苯甲酸乙酯的通用名称，可作为局部麻醉药物以对硝基甲苯为NH2OOC2H5原料，可以有三种不同的合成路线制苯佐卡因苯佐卡因化学名为对氨基苯甲 酸乙酯，化学结构式为：苯佐卡因为白色结晶性粉末，味微苦而麻； mp.88〜90°C ；易溶于乙醇，极微溶于水合成路线如下：1、对硝基甲苯 还原 . 对甲苯胺 乙酰化 .对甲基乙酰苯胺氧化 . 对乙酰氨基苯甲酸 酯化、水解. 对氨基苯甲酸乙酯2、对硝基甲苯 氧化 . 对硝基苯甲酸 还原 ■对氨基苯甲酸酯化 卜对氨基苯甲酸乙酯3、2、对硝基甲苯 氧化” 对硝基苯甲酸 酯化 .对硝基苯甲酸乙酯 还原对氨基苯甲酸乙酯[1] 《有机化学实验》奚关根等编著华东理工大学出版社[2] 《有机化学实验与指导》屠树滋主编中国医药科技出版社[3] 《有机化学实验》夏忠英等编著中国中医药出版社三、实验方案与安全注意方法(一) 主反应：+ H2OCOOHCH3NH2+ (CH3CO) 2O'NH2COOHNHCOCH3NHCOCH3NHCOCH3+ CH3COOH+ 2MnO2 +2KOH + H2O+ CH3COOHCH3CH2OH H2S°4COOCH2CH3副反应：COOHNHCOCH3COOK+ KOH+ H2ONHCOCH3COOKCOOH+ H2SO4+ KHSO4NHCOCH3NHCOCH3步骤：(1) 对甲基苯胺的制备 在250ml三口烧瓶上装配电动搅拌器、回流冷凝管和温度计。

向三口瓶中加 入10g细铁屑和90ml水在微微加热和搅拌下，加入浓盐酸(比重1.19) 0.9ml然后将9.2g对硝基 甲苯分批加入瓶中，并使反应在90°C进行1.5h［i］还原反应完成后，加入0.9g碳酸钠使呈碱性然后 用水蒸汽蒸馏法［2］蒸出对甲苯胺，后者在充分冷却后结晶析出［3］产量：约5g纯对甲苯胺为白色片状结晶，熔点44〜45C2) 对甲基乙酰苯胺的制备 在100ml圆底烧瓶中加入5g对甲苯胺和2.7ml冰醋酸，微热使其溶解 然后慢慢加入片刻后装上回流冷凝管，将反应物在水浴上加热回流 0.5小时将此温热的反应液倒入 100ml冷水中，不时搅拌并微热以分解残余的醋酐冷却，抽滤，滤饼用10ml冷水洗涤后抽干产品如 不纯，可用乙醇-水重结晶［4］产量：约6g纯对甲基乙酰苯胺为单斜晶体，熔点148. 5C3) 对乙酰氨基苯甲酸的制备 在大烧杯中将12g高锰酸钾和9g硫酸镁⑸溶解于350ml水中在500ml 圆底烧瓶中放入4.5g对甲基乙酰苯胺，并加入约三分之一⑹上述已配制的高锰酸钾水溶液，投入沸石后 装上回流冷凝管，在不断振荡下用石棉网回流煮沸1〜2h［7］，期间分批加完其余的高锰酸钾水溶液。

氧 化作用完成后［8］，加10〜15ml10%氢氧化钠使反应液呈碱性，然后趁热抽滤［9］将无色透明的滤液用稀 硫酸酸化至弱酸性，对乙酰氨基苯甲酸呈白色粉状固体析出［10］抽滤，滤饼用少量水［11］洗涤后压干，再 用红外灯烘干产量：约4.5g纯对乙酰氨基苯甲酸为针状结晶，熔点256.5C4) 对氨基苯甲酸乙酯的制备［12］在干燥洁净的100ml圆底烧瓶中，溶解干燥的4.5g对乙酰氨基苯甲 酸于13ml 95%乙醇中，再加入2ml浓硫酸(比重1.84),投入沸石后装上回流冷凝管，将反应物用水浴 加热回流1〜1.5h冷却，加水60ml，再在搅拌下分批加碳酸固体至呈中性，滤集析出的沉淀晾干后 测其熔点必要时再用50%乙醇重结晶［13］产量：1〜2g纯对氨基苯甲酸乙酯为白色针状晶体，熔点92C 注解：(1)若还原时间延长(例如放置过夜)，产率可明显提高2) 水蒸汽蒸馏时，对甲苯胺易在冷凝管中凝结而堵塞通道遇此情况可暂停通入冷凝水3) 如果产品颜色较深或呈油状物，可用蒸馏法精制，收集195 - 200C馏分即为产品4) 对甲基乙酰苯胺难溶于水(009g/100ml)，可溶于醇(8.05g/100ml),易溶于热醇。

5) 高锰酸钾系一氧化剂，在碱性或酸性介质中的变化分别为：2KMn04+H20 2K0H+2Mn02+3「0］2KMn04+3H2S04 K^g04+2MnS04+3H20+5［0］由于乙酰氨基在碱性介质中会有被水解成氨基的可能，而芳香族伯胺又可进一步被氧化故在氧化反应 中加入适量的硫酸镁，可使大部份生成的氢氧化钾转变为中性的硫酸钾和氢氧化镁沉淀，上述副作用便 可避免6) 由于反应较激烈及沉淀的生成反应时易发生暴沸现象，帮分批加入氧化剂7) 也可在回流约 45 分钟后放置过夜使反应完全8) 氧化作用完全时，反应液呈棕色，但若有稍过量的高锰酸钾存在，反应液也可能呈紫色色9) 反应生成的二氧化锰易成水合物(2Mn02.H20)析出，使抽滤较困难加碱使对乙酰氨基苯甲酸转 变成水溶性的盐类，可使抽滤较方便10) 滤液中的对乙酰氨基苯甲酸盐遇硫酸后，转变成难溶于水的对乙酰氨基苯甲酸，故有沉淀析出11) 水洗的目的是去除夹杂在产品中的硫酸盐12) 在本合成方法的 4 步反应中，本步(水解与酯化作用)产率最低，故操作中须注意 13 )第5份粗产品约用7 份稀醇重结晶方法(二)(1) 对硝基苯甲酸的制备：反应：COOHCH3+ Na2Cr2O7 + 4H2SO4NO2..J +Cr2(SO4)3+ Na2SO4 +5H2ONO2步骤：本实验采用机械搅拌装置［1］向该装置的250ml三口烧瓶中加入6g研 碎的对硝基甲苯、18g重铬酸钠和22ml 水，开启搅拌器。

在滴液漏斗［2］中放 30ml 浓硫酸，然后慢慢滴加入浇瓶随着浓 硫酸的加入，氧化反应随之开始，反应 温度迅速上升，料液颜色逐渐变深注 意要严格控制滴加浓硫酸的速度，严防 反应混合物高于沸腾温度(滴加时间约 20〜30分钟［3］)硫酸加完后，稍冷后再3NO2COOHOOH+ Na2Cr2O7 + H2SO4+ C2H5OH H2SO4NO2NO2NO2+ Fe + H2O+ Na2SO4+ Cr2(SO4)3+ H2Oooc,h51 +H2ONO2ooc,h51 + Fe3O4将烧瓶放在石棉网用小火加热［4］，使反应混合物微微沸腾半小时［5］停止加热冷却后，慢慢加入76ml 冷水⑹，然后关闭搅拌器将混合物抽滤，压碎粗产物，用20ml水分两次洗涤，粗制的对硝基苯甲酸呈 深黄色固体将固体放入100ml烧杯中暂存第一次实验到此为止为了除去粗产物夹杂的铬盐，向烧杯中加入76ml 5%氢氧化钠溶液，温热(不超过60°C )使粗产物溶解［7］冷却后抽滤在玻璃棒搅拌下将滤液慢慢倒入盛有60ml 15%硫酸的另一大烧杯中，浅黄色沉淀立即 析出用试纸检验溶液是否呈酸性呈酸性后抽滤，固体用少量水洗至中性，抽干后放置晾干、而后称 重。

必要时再用 50%乙醇重结晶［8］，可得到浅黄色小针状晶体产量：约4g纯对硝基苯甲酸为浅黄色单斜叶片状晶体，熔点242C注解：(1)本氧化反应十分激烈采用机械搅拌和滴加硫酸的方法可使反应较平稳、安全装置安装完 毕后应经教师检查无误后再加料使用2) 滴液漏斗在使用前要检查其考克的密封性是否完好3) 若滴加硫酸时烧瓶内有较多白色烟雾或火花出现，则应迅速减慢或暂停滴加，必要时用冷水 浴冷却烧瓶4)反应温度过高，一部分对硝基苯甲酸会挥发，冷结于冷凝管内壁上此时可适当关小冷凝水，让其熔融滴入5) 观察沸腾情况时，可将搅拌器暂停片刻，当看到反应物在微微起泡则可继续搅拌反应若因 故无法搅拌，也可以采用分批加硫酸、不断振荡烧瓶的方法进行实验6) 也可将反应混合物在玻棒搅拌下倒入水中但由于反应物较干粘而难以倒净，反之加入水时 可以充分利用搅拌器7) 反应式为：Cr2(S04)3+6Na0H 2Cr(0H)3+3Na2S04 而 Cr(0H)3 是两性物质，在温度较高时又会溶于碱中： '2Cr(OH)3+NaOH NaCrO2+2H2O,故加热溶解时温度须在60度以下8) 本产品也可用升华法精制2)对硝基苯甲酸先还原后酯化。

还原 反应：COOHCOOHCOOHNO2Sn/HClC00NH4NH3.H20 「CH3COOHNH2 .HCl NH2NH2步骤：在100ml圆底烧瓶中放置4g对硝基苯甲酸，9g锡粉和20ml浓盐酸，装上回流冷凝管，小火加热 至还原反应发生，移去热源，不断振荡烧瓶，必要时可再微热片刻以保持正常反应约20〜30分钟后，大部分锡粉均已参与反应，反应液呈透明状，稍冷，将反应液倾入烧杯中，加 入浓氨水，直至溶液对pH纸刚好呈碱性滤去析出的氢氧化锡沉淀［1］，沉淀用少许水洗涤，合并滤液和 洗液(若总体积超过55ml，在水浴上加热浓缩至45~55ml,浓缩过程中若有固体析出，应滤去)向滤 液中小心地滴加冰乙酸，至对蓝色石蕊试纸恰好呈酸性［2］乃有白色晶体析出为止在冷水浴中冷却，滤 集产品［3］，在空气中晾干后称重产量：约2g纯对氨基苯甲酸为白色絮状晶体，于186°C熔融并分解 注解：(1)锡在还原作用中最终变成二氯化亚锡，它也溶于水但加入浓氨水至碱性后，二氯化亚锡变 成氢氧化亚锡沉淀可被滤去，而对氨基苯甲酸的盐酸盐成铵盐仍溶于水2) 产品对氨基苯甲酸为两性物质，故酸化或碱化时都须小心控制酸碱用量，否则严重影响产品与质 量。

3) 为使产品少受损失，可采用分步抽滤的方法即在有产品析出后，先滤集之，再将滤液加酸，如 此反复抽滤，至无沉淀析出为止酯化：COOHC2H5OH 孑H2SO4fOOC2H5| Na2CO3 字COOC2H5NH2 nh2 .H2SO4 NH2步骤：在干燥的250ml圆底烧瓶中放置2g对氨基苯甲酸，20ml无水乙醇，2.5ml浓硫酸［1］,混匀 后投入沸石，水浴加热回流1〜1.5h将反应液趁热倒入装有85ml冷水的250ml烧杯中，得一透明溶液 在不断搅拌下加入碳酸钠固体粉末至液面有少许白色沉淀出现时［2］，慢慢加入10%碳酸钠溶液，使溶液 对PH试纸呈中性，滤集沉淀，少量水洗涤，抽干，空气中晾干必要时可用50%乙醇重结晶 产量：1〜2g 注解：(1)加浓硫酸时要慢，且不断振荡烧瓶使之在反应液中分散均匀，以防加热后引起碳化2)加碳酸钠粉末时要少量多次，每次加入后必须等反应完全后再可补加，切忌过量 方法(三)(1) 对硝基苯甲酸的制备：同方法22) 对硝基苯甲酸先酯化后还原COOHCOOC2H5C2H5OH ”H2SO4NO2 n°2酯化：步骤：在250ml圆底烧瓶中依次加入4g对硝基苯甲酸，20ml95%乙醇和1.5ml浓硫酸，加热回流 1.5h。

用小火蒸出一部分乙醇（约9ml）,趁热将残液倒入50ml冷水中并随加搅拌［1］,滤集析出的白色 沉淀，用少量水洗，再将沉淀转移至研钵内2］，加5%碳酸钠5ml,研磨以除去未酯化的。