胃肠道间质瘤诊治指南.doc

是胃肠道最常见的间叶源性肿瘤，由突变的 c-kit 或血小板源性生长因子受体α (PDGFRA)基因驱动;组织学上多由梭形细胞、上皮样细胞、偶或多形性细胞，排列成束状或弥漫状图像，免疫组化检测通常为 CD117或 D0G-1表达阳性2.2.流行病学流行病学GIST 临床较为少见，发病率约为1/10万～2/10万，占胃肠道肿瘤的2%～3% ，发病部位从食管到肛门皆可出现，而胃和小肠最为多见，60% ～70%发生于胃部，以胃体、胃窦和贲门部多见，20%～30%发生于小肠，结直肠占5%，食管40岁，男性多于女性3.3.病因病因研究认为 c-kit 基因的功能获得性突变是引起 GIST 的主要原因这些功能获得性突变最常位于外显子11(71%)，其他外显子，如9、13、14、17不常见，而外显子11突变的患者对伊马替尼的治疗反应小部分 KIT 阴性 GIST 患者存在血小板原性生长因子受体α(PDGFRA)外显子18点突变或缺失，此部分患者对伊马替尼治疗不敏感4.4.病理解剖病理解剖4-1GIST4-1GIST 的生长方式的生长方式GIST 可向腔内和/ 或腔外生长，通常与周围组织界限清楚，可有或无包膜，切面灰红或灰白色，较大的肿瘤可发生出血坏死或黏液样变性。

肿瘤生长方式有腔内型：向腔内生长，表面 可出现溃疡;壁内型：沿胃肠道管壁内生长，舯物表面黏膜隆起;腔外型：向腔外生长舯物;混合型：腔内、腔外混合生长4-2.4-2.组织学特点组织学特点GIST 具有很大的组织学变异，需借助免疫组化来验证诊断GIST 呈阳性表达的标记物有：kit(95%)、CD34(60%～70%)、ACAT2(平滑肌肌动蛋白30%～40%)、S100(5%)、DES(结蛋白1%～2%)、角蛋白(1%～2%)，其中 KIT 是最特异、最敏感的标记物，然而约5%的 GIST 为 KIT 阴性，且这类患者的一部分可能获益于 KIT 靶向治疗5.5.病理生理病理生理5-1.c-kit5-1.c-kit 基因突变基因突变 年 Hirota 率 先发现 GIST 中存在 c-kit 基因功能获得性突变及 c-kit 蛋白产物 CD117 的表达C-kit 基因位于人染色体4q11-21，编码产物为 CD117，是一种145KDa 的跨膜糖蛋白，为酪氨酸激酶受体，正常情况下，CD117 与其配体 SCF 结合，使酪氨酸激酶磷酸化，促发细胞信号传导活化下游转录因子而调节基因表达，控制细胞生长、增殖和分化。

正常体内造血干细胞、肥大细胞、生殖细胞和胃肠 道起搏细胞(caja)等均可表达CD117研究发现 GIST 发生主要与 c-kit 基因突变导致酪氨酸激酶持续活化使突变细胞增殖失控有关80%～88% GIST 的发生源于 c-kit 基因功能获得性突变，即 CD117c-kit 突变多表现在外显子11、9、13 或17外显子11 突变长发生于胃和小肠，病理形态以梭形细胞和混合细胞型为主，其次是外显子9 的突变，主要发生于小肠外显子13 和17 变异较少，c-kit 基因突变提示肿瘤恶性度高，预后不良5-2.PDGFR-a(5-2.PDGFR-a(血小板源性生长因子受体血小板源性生长因子受体-a)-a)突变突变2003 年 Heinrich 等在 c-kit 突变阴性的 GIST 中发现了血小板生长因子受体a(PDGFR-a)的表达即 CD34+，是 GIST 发生的另一种重要原因PDGFR-a 的基因定位于人染色体4q11-21与 c-kit 基因突变连锁，分子质量为185KDa，属酪氨酸蛋白激酶家族近35% c-kit 突变阴性的 GIST 存在 PDGFR-a 基因的活化突变，主要发生在外显子12、18 及9。

PDGFR-a 的突变多发生于胃，病理形态以上皮和混合形细胞为多，恶性度较低5-3.5-3.野生型野生型 GISTGISTc-kit 和 PDGFR-a 基因均无突变的 GIST，即野生型 GIST，此型较少，其发生机制尚不十分明确，可能与酪氨酸激酶被活化有关最近研究表明，DOGI 抗体的特异度和敏感度优越于 CD117和 CD34，尤其是诊断 KIT 阴性 GISTPKC-theta(蛋白激酶的一种)在所有的GIST 中均有所表达，但目前尚未应用于临床6.6.问诊与查体问诊与查体6-1.6-1.消化道出血消化道出血 ( (常见常见) )约25%GIST 有消化道出血，由于肿瘤增长过快使血供不足致黏膜缺血、糜烂、溃疡、中心坏死，破溃于胃及肠腔，有报道破裂入腹腔引起腹腔大量出血6-2.6-2.腹痛腹痛 ( (常见常见) )腹部隐痛不适，腹痛，部分出现急腹症(溃疡，穿孔)6-36-3吞咽困难吞咽困难 ( (常见常见) )食管 GIST 的主要表现6-4.6-4.腹部包块腹部包块 ( (常见常见) ) CTCT 平扫平扫+ +增强增强GIST 多突向腔外生长或沿胃肠壁浸润，大小不等，形态多为分叶状的类圆形肿块，也可为不规则形，大部分边界完整。

体积较大的肿块内常见坏死、囊变而显示密度不均肿块边缘可出现钙化，增强后实性部分多为中度以上强化，病变多数血供丰富，中高度强化，伴瘤周多迂曲供血血管，中央低强化区域对应出血、坏死、囊变、液化病变与周围脏器脂肪间隙尚清晰，也有少数较大者周围脂肪间隙模糊胃、肠周围淋巴结不明显，偶尔发现转移7-37-3磁共振成像磁共振成像(MRI)(MRI)磁共振成像(MRI) 肿瘤实性部分表现为 T1WI 低信号，T2WI 高信号，增强扫描明显强化肿瘤内出血区域依据出血时间的长短在 T1WI 和 T2WI 图像中由高信号向低信号变化MRI T1WI 反相位成像时，组织邻近脂肪间隙的一侧会出现线样无信号区，借助这一特征可辅助判断肿瘤来源于胃肠道或是邻近其他实性脏器意义意义由于 MRI 具有无辐射损伤的优点，可进行连续多期增强，从而更全面地反映肿瘤的动态增强特征MRI 对组织成分的鉴别能力优于 CT，对肿瘤内部坏死囊变、黏液变区与实性部分嵌插分布、边界清晰的特征反映较 CT 更为敏感7-47-4内镜检查内镜检查检查描述检查描述目前超声内镜(EUS) 是监测黏膜下肿瘤的首选方法，可采用超声微探头，也可用标准超声内镜，EUS 可清晰显示病变来源与胃壁各层结构，部位以及病变的大小，形状，边缘和回声等情况。

结果结果GIST 内镜表现为黏膜下或腔内肿物呈椭圆形、球形、半球形或分叶状隆起，表覆正常黏膜，色泽正常，有时可见脐样破溃，基底宽，可有黏膜桥形皱襞若肿瘤在黏膜下，质硬表面黏膜可滑动超声内镜下表现来自胃肠壁的第4 层低回声区(固有肌层)的高回声结 层低回声区(黏膜肌层)或黏膜肌深处，偶见于第3 层高回声区或黏膜下层，后者被认为是起源于黏膜肌层或固有肌层的肿瘤通过生长突破了黏膜下层意义意义文献报道 EUS 可判断间质瘤良恶性，chak 等报道肿瘤大于4cm、边界不规则、内部回声>4mm 的囊性变是恶性瘤表现Palazzo 等报道肿瘤直径<3cm、边界规则、内部回声均匀是良性间质瘤表现目前认为，所有 GIST 均有潜在恶性，不能简单以良恶性划分，应该进行侵袭危险性的分级EUS 图象显示肿瘤较大、边界不清、外形不规则、内部回声不均匀等是明显较高侵袭危险性特点可以直接手术7-57-5 免疫组化检查免疫组化检查检查描述检查描述CD117 目前被公认是 GIST 特征性的免疫表型标志，其阳性表达率为95%，对诊断有良好敏感性和特异性CD34 在 GIST 中的阳性表达率为70%，特异性较差，在纤维原性肿瘤和肉瘤等间叶源性肿瘤中也有表达。

平滑肌动蛋白(SMA)，结蛋白(Desmin)阳性表达率分别为40%及2%，是肌源性肿瘤标记物，阳性有助于肌源性肿瘤的鉴别S-100 蛋白(S-100)阳性表达率为5%，由神经鞘膜表达意义意义目前多采用 CD117 和 CD34 联合检测均阳性对 GIST 诊断有较高的价值约5%GIST 不表达 CD117，且不是表达 CD117 的肿瘤均为 GIST，其中部分软组织肿瘤(如脂肪肉瘤，血管肉瘤，尤文肉瘤)甚至平滑肌肉瘤等在 CD177 阴性的肿瘤中进行 c-kit 及 PDGFRA 基因突变的检测可明确诊断8 8 治疗目标治疗目标目前对于 GIST 的治疗仍首选外科手术治疗，完整的手术切除是治疗局部可切除性GIST 的金标准，随着分子靶向药物的不断研究，药物的治疗也不断被重视起来8-1GIST8-1GIST 的手术原则的手术原则(1)手术目标是尽量争取达到 R0切除如果初次手术仅为 R1切除，预计再次手术难度低并且风险可以控制，不会造成主要功能脏器损伤的，可以考虑二 次手术在完整切除肿瘤的同时，应避免肿瘤破裂和术中播散 GIST 很少发生淋巴结转移，除非有明确淋巴结转移迹象，一般情况下不必常规清扫。

2)肿瘤破溃出血原因之一为较少发生的自发性出血，另外是手术中触摸肿瘤不当造成破溃出血，因此术中探查要细心轻柔 虽对放疗、化疗不敏感，但分子靶向药物的研究及治疗仍取得突破性进展甲磺酸伊马替尼是一种选择性酪氨酸蛋白激酶抑制剂，其对因 c—kit 基因变异所引起的间质瘤敏感，可选择性作用于胃肠道问质瘤细胞 c—kit 酪氨酸激酶，阻断其介导的细胞信号传导途径，从而起到治疗作用对于术后辅助治 疗、转移性及手术无法切除 GIST 患者可用甲磺酸伊马替尼治疗随着药物的不断应用，耐药问题越加被重视，可分为原发性耐药和继发性耐药原发性耐药主要与 KIT 野生型，KIT9号外显子或 PDGFRA18号外显子的 D842V 突变有关;继发性耐药主要与 KIT11，13，14，17号外显子突变有关，此问题有待解决以舒尼替尼为代表的多靶点酪氨酸激酶抑制剂是胃肠道间质瘤 的二线靶向治疗药物，其可以抑制多个与肿瘤的生长和血管生成相关的酪氨酸激酶受体，对于伊马替尼耐药的 GIST 提供了新的治疗途径9 9 治疗细则治疗细则( (一一) )活检原则活检原则估计手术能够完整切除且不严重影响相关脏器的功能者，可以直接进行手术。

近年的NCCN 指南已经明确，如果要进行新辅助治疗，需要取活检[1]应该注意不适当的活检可能引起肿瘤的破溃、出血和增加肿瘤播散的危险性;尤其对于部位较深的，如肿瘤位于十二指肠，进行活检需慎重 (二二)GIST)GIST 的手术适应证的手术适应证(1)对于肿瘤最大径线超过2 cm 的局限性 GIST，原则上可行手术切除;而不能切除的局限性 GIST，或临界可切除，但切除风险较大或严重影响脏器功能者，宜先行术前药物治疗，待肿瘤缩小后再行手术2)对于肿瘤最大径线小于或等于2 cm 的可疑局限性 GIST，有症状者应进行手术位于胃的无症状 GIST，一旦确诊后，应根据其表现确定超声内镜风险分级(不良因素为边界不规整、溃疡、 强回声和异质性)如合并不良因素，应考虑切除;如无不良因素，可定期复查超声内镜位于直肠的 GIST，由于恶性程度较高，且肿瘤一旦增大，保留肛门功 能的手术难度相应增大，倾向于及早手术切除3)复发或转移性 GI。