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2022心肌梗死后左心室重构的病理生理研究进展（全文）心肌由三个重要的组成部分组成，可实现有效收缩的心肌细胞、供给 心肌细胞营养的毛细血管和提供心脏完整结构和形状的细胞外基质（ECM），ECM是由不同的胶原纤维类型组成冠状动脉粥样硬化斑块 破裂，导致冠状动脉血栓形成引起心肌细胞坏死心肌细胞坏死后由ECM 替代，心脏结构和功能发生病理生理的变化，也称之为心肌重构左心室 重塑通过调节心室大小、形状和功能来反映心脏对机械、神经激素和遗传 变化的适应不良心肌梗死后的“不利”或“病理”重塑会导致心力衰竭风险 过大，并显著降低存活率［1］本文侧重于心力衰竭发生前左心室重构的病 理生理学研究1. 左心室几何形状的变化几何变化是左心室重构的主要刺激因素，拉普拉斯定律解释了其渐进 性简单地说，心室壁应力与左室压力和半径直接相关，与左室壁厚度的 两倍成反比在急性心肌梗死的早期阶段，先前存活的组织衰退，导致收 缩功能丧失，并继发性增加左室容积，进而增加壁应力和耗氧量心、肌梗 死后数周至数月，随着心脏试图补偿较高的前负荷和后负荷，心脏负荷增 加⑵2. 心肌肥大心肌肥大是对高负荷的明显反应，通常描述终末分化心肌细胞的体积 扩张。

这种生理性的瞬时机制降低了心室壁应力和耗氧量，以维持心输出 量，如在怀孕和运动的个体中所见重要的是，这一过程可以发生和消失， 而不会造成任何永久性损害相反，由压力/体积过载或心肌梗死慢性触发 的促肥厚分子途径常常导致明显的心力衰竭生理性肥厚与心室尺寸和壁 厚成比例地扩大，并且由于其包括足够的血管化和无纤维化，因此不会诱 导特定的病理基因模式［3］相反，压力超负荷通常会导致显著的纤维化， 与心室容积相比，壁厚会不成比例地增加，导致胎儿基因激活，并导致与 收缩和舒张功能障碍相关的心力衰竭3. 心肌纤维化心肌纤维化影响左心室重构过度维化会使心脏僵硬，氧气扩散减少， 从而阻碍充足的氧气供应和心肌纤维化不可避免地影响左心室重构纤维 化可分为两大类，有相当大的重叠［4］间质纤维化往往在响应各种刺激时 更早发生，描述了分化的肌成纤维细胞的胶原沉积，原则上是可逆的然 而，替代性纤维化表示肌细胞坏死后胶原沉积，被认为是不可逆的心肌 梗死后，胶原生成肌成纤维细胞的发育和刺激导致进行性替代性纤维化心肌纤维拉伸和炎症的存在是肌成纤维细胞激活的重要触发因素炎 症反应调节是一个精细调节的过程，因为纤维化是充分瘢痕形成所必需 的，但过度会使心脏变硬，损害氧扩散，从而阻碍充足的氧供应。

纤维化 成分受炎症和其他细胞类型、旁分泌机制（如转化生长因子）和基质金属 蛋白酶（MMP ）等胶原降解酶的严格调控［5］4. 心肌再生和增殖心肌细胞坏死在心力衰竭发展前出现过去二十年研究者试图通过增 强健康心肌的再生来弥补心肌细胞丢失但完全再生的病理生理学原理尚 不明确斑马鱼和哺乳动物的心脏在出生后不久可以在心脏损伤后完全再 生［6］，在某些情况下，这种能力可以在出生后延长到4周［7］然而，这 种完全再生所依据的病理生理学原理在很大程度上仍然难以捉摸［8］5. 炎症大量证据证实心肌梗死触发炎症反应，这主要是一个协调的生理过程 ［9］坏死和凋亡是这一过程的关键，它们同时发生，但仍带来明显的变化 细胞凋亡，即程序性细胞死亡，无细胞内成分释放，在细胞检测到损伤时 发生，或在炎症细胞与所谓的“死亡受体”相互作用后发生坏死是心肌梗 死期间的直接主要表型，是一种不受控制的细胞死亡形式，伴有细胞破裂 释放的细胞内成分通过天然免疫受体激活免疫系统随后炎性细胞浸润以 帮助清除坏死细胞并启动补救反应，从而允许充分的瘢痕组织形成［10］这种复杂的反应涉及不同时间点的多种炎性细胞类型一些细胞亚型 是促炎性的，另一些介导愈合，它们的分化和相互作用受到严格的调控。

心肌损伤通过中性粒细胞和巨噬细胞诱导心脏浸润，这些细胞清除细胞碎 片，通过产生促炎细胞因子驱动炎症，并进一步吸引促炎细胞几天后， 中性粒细胞消失，修复性巨噬细胞出现，而T细胞调节单核细胞活化，这 对心脏愈合至关重要［11-12］T细胞激活发生在心脏引流淋巴结中，通过 坏死肌细胞释放的自身抗原以及其他来源［13］在形成实体瘢痕组织后的 最后“重塑阶段”，非梗死心肌逐渐招募更多的炎性细胸这种慢性细胞 因子激活和炎症细胞的心肌浸润也可在心力衰竭患者中检测到关于慢性 期的潜在病理变化和临床意义的实验数据非常有限［14］然而，免疫系统 可能发挥双重作用：慢性促炎症状态导致适应性重塑不良，而促血管生成 因子可能有助于愈合6. 缺血/再灌注损伤和活性氧ST段抬高型心肌梗死（STEMI）患者的缺血/再灌注损伤和活性氧种 类紧急冠状动脉介入治疗无疑有益于挽救心肌、减少梗死面积和减轻不利 的左心室重构矛盾的是，诱导再灌注以恢复心肌血流可扩大梗死面积， 即所谓的再灌注损伤，这取决于缺血持续时间、严重程度和残余血流水平 ［15］在分子水平上，缺血期间琥珀酸积累在再灌注后突然被氧化，这一 过程最终介导活性氧的产生［16］。

氧自由基生成的慢性升高可能导致心脏 肥大、心肌细胞死亡和通过MMP 激活进一步重塑的恶性循环［17］这些 变化导致慢性线粒体重塑，减少能量产生，并最终促进心力衰竭的发展7. 能量代谢和线粒体进行性代谢重塑是心肌梗死后向心力衰竭过渡的关键驱动因素［18］ 尽管仍需确定心肌梗死后适应性代谢改变是否是因果关系，但很明显，代 谢改变加剧了左心室重塑的发展和进展在供氧减少（即缺血）期间，心 脏增强其糖原储存，并越来越依赖糖酵解来产生更有效的氧气能量［19］ 心肌细胞周围环境（例如压力超负荷、炎症、缺氧等）和底物可用性调节 上游基因，导致对碳水化合物的偏好超过脂肪酸以提供能量这是缺氧引 起的心脏能量代谢一个特殊特征［20］有趣的是，抑制某些基因可以使成 年心脏恢复这种代谢状态，称为胎儿基因模式［21］不幸的是，胰岛素抵 抗显著降低细胞内葡萄糖的可用性，从而激活mTOR并进一步促进纤维 化和凋亡的发展［22-23］通过提高脂肪氧化和减少对葡萄糖的过度依赖， 可能通过恢复代谢灵活性/体内平衡来防止重塑和提高心肌效率［24-25］ 除了底物水平的变化外，急性积累的乳酸还导致细胞溶质和随后的线粒体 钙超载，这有助于线粒体膜泄漏，减少能量产生和促坏死和促炎症分子（如 细胞色素c）的表达［26］。

8. 神经激素激活交感神经系统（SNS ）和肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS ）进 化以维持心血管平衡当循环血管紧张素IK AT2）升高持续激活时，SNS 和RAAS在小鼠模型中促进心力衰竭发展、不良重塑和细胞死亡［27-28］ 此外，患者的SNS和RAAS激活水平与心力衰竭的严重程度和预后相关， 并预测不良预后［29-31］阻止SNS和RAAS激活的有害作用是当今心力衰竭药物治疗的主流， 目前各国心力衰竭指南推荐四驾马车药物，除了钠-葡萄糖协同转运蛋白2 （SGLT2 ）抑制剂外，都是抑制SNS和RAAS激活的药物，如血管紧张 素转换酶抑制剂（ACEI ） /血管紧张素受体拮抗剂（ARB ）、血管紧张素 受体阻滞剂-脑啡肽酶抑制剂（ARNI ）、受体阻滞剂和盐皮质激素受体 拮抗剂（MRA ） ［32］9. 心肾相互作用心脏和肾脏之间的密切相互作用，通常称为心肾轴，是心力衰竭发展 和进展的关键［33］与慢性肾病（CKD）和心力衰竭单独相关的多种病理 机制，如氧化应激和炎症，也可能有助于心肾相互作用［34］越来越多的 证据，包括使用射频肾去神经（RDN ）的实验，表明直接的心肾相互作用。

10. 利钠肽利钠肽是心肌梗死后患者良好的预后预测因子增加壁应力和心肌梗 死周围的拉伸导致心房和心室肌细胞分泌利钠肽已鉴定的三种亚型，即 A型利钠肽（ANP）、B型利钠肽和C型利钠肽［35-36］，主要作为内分 泌激素，调节利尿、钠尿、血管舒张和SNS和RAAS的抑制［37-38］此 外，某些利钠肽，如B型利钠肽（BNP ）和N末端利钠肽前体（NT-proBNP ） 是心肌梗死后患者的良好预后预测因子［39］利钠肽浓度可反映促纤维化 环境，可用于对存在重塑风险的个体进行分层，这是目前无法通过常规成 像方法进行充分评估的患者群体［40-41］除了内分泌作用外，利钠肽还 可以对抗血管紧张素和内皮素-1促肥大信号的负面影响，并似乎对心肌 细胞大小具有自分泌调节作用［42］A型利钠肽抑制胶原合成，这是心脏 纤维化的主要驱动因素［43］有趣的是，在冠状动脉支架植入前预先注射 重组人BNP似乎可以提供一定程度的心肌损伤保护，突出了利钠肽的治 疗潜力［44］小结心肌梗死后，左心室作为对心肌细胞坏死、纤维组织替代、神经激素 和心脏前后负荷的反应，发生了左心室几何形状变化、心肌肥大、心、肌纤 维化、心肌再生和增殖、炎症、缺血/再灌注损伤和活性氧、能量代谢和线 粒体、神经激素激活、心肾相互作用和利钠肽的一系列病理生理改变。

这 些病理生理学机制可能提供新的治疗靶点，也可用于诊断和预后预测，以 更好地制定和调整未来治疗策略。