制药设备SIP的科学性探讨.doc

制药设备SIP的科学涯探讨SW-SJB-ZL02 摘要:从当前带SIP制药设备的命名与设计的科学性入手，对照SIP概念与GMP对灭菌要求, 对其提出了科学性探讨关键词：STP（灭菌）；制药设备；科学性；命名；设计；探讨近年来，在众多制药设备中频频出现带SIP （灭菌，下简为S1P）的产品，这些产品 是否能真正起到灭菌的效果呢？以笔者之见，大都此类产品均不能达到真实意义上的灭 菌现在大量号称的带SIP产品在灭菌设计上均类似，其定在一个罐体上把进料口、清洗水 □与纯蒸汽□做在一体的（或二处设置），灭菌时只需在此□处切换到纯蒸汽閱可更不可思 议的是，有些带真空接□无菌配液罐在灭菌时真空没有参与灭菌过程现在这些带一个纯蒸 汽□的设备即被人误理解或命名为SIP,类似于这样设备的灭菌是否真正可靠与科学呢？在 制药设备步入理性化的当今，这些冋题将值得人们思索与探究的1. SIP概念与GMP对灭菌要求l. h SIP概念在国内GMP权威文献 中对SIP的名字术语中明确指出：SIP常指系统或设备在原安装 位置不作拆卸及移动条件下的蒸汽灭菌可以看到：SIP强调的是在不作拆卸及移动条件下 达到灭菌1.2. GMP对灭菌的要求根据中国药典收入的灭菌法，其包括了湿热灭菌法、干热灭菌法、过滤灭菌法、辐射灭 菌法及环氧乙烷灭菌法，而湿热灭菌法与干热灭菌法又统属热力灭菌，其也是这些灭菌方法 中使用最广的方法，对应本文所讨论的蒸汽灭菌（即湿热灭菌）应强调以下几点：1.2.1.灭菌是使用饱和蒸汽文献认为：饱和蒸汽的穿透性比干热空气及过热蒸汽的穿透性要强得多。

蒸汽冷凝时 放出的潜能（2. 27kJ/g）传给被灭菌品，使之升温并使被灭菌品所带的微生物尤其是表面微生 物发生水合作用，从而加速了它们的死亡而饱和蒸汽只能存在于水汽的分界线上，即温度 及压力之间的关系是固定的蒸汽灭菌效果是通过蒸汽与灭菌物品的热传递和产生冷凝水的 水合作用来实现的2o这样对灭菌系统的要求有：（1）容器是要承受内部的蒸汽压力；（2）要有蒸汽夹套及隔热 层；（3）要设置热静力式蒸汽疏水器，以有效地从腔体中排去所有的冷凝水；（4）要有温度控 制系统；（5）要有周期定时：1.2.2,蒸汽灭菌的周期在蒸汽灭菌设计时，空气的排出是个普遍的冋题由于这些空气会迫使被灭菌部分的温 度降低并阻止蒸汽穿透至所有被灭菌物体的表面，而使蒸汽到灭菌物品的热交换效率的降低 ；，o为了达到这一要求，蒸汽灭菌有周期的需求，在灭菌周期上常有重力置换、预真空期、 脉冲期等方法2来达到空气排出的目的其中：重力置换是一种下向的或重力的置换空气的 周期；预真空朋则是在灭菌周期开始以前用机械方法把滞留在腔内的空气排出；脉冲期则采 用多重蒸汽脉冲及后续的排放当然，蒸汽灭菌周期的确定还涉及到被灭菌设备的结构，其还会影响到排出空气是否采 用气-汽混合、蒸汽排放与冷却速率，以及所要求的F。

的范围1.2.3.灭菌的验证98版《药品GMP检查指南》*5703条认为：关键设备及无菌药品的验证内容是否包括灭 菌设备、药液滤过及灌装（分装）系统同时，文献中涉及到SIP冋题对认为：系统中应 有合适的空气及冷凝水排放□，灭菌可能的冷点处需设置温度监控探点等方面的冋题在 设计肘应予以考虑这二处的引用说明了这些所谓带SIP设备是关键的且应验证的，同时也 明确指出了 SIP设备需设置温度监控探点而谈到蒸汽灭菌验证要求|时，其应包括：（1）灭菌方式；（2）灭菌工艺参数和运行标准 （如温度、压力、时间、最大及最小“值等）;（3）灭菌程序的监控方法；（4）关键参数允许 的变化范围；（5）自动及手动控制操作步骤有了上述基本概念，我们就能有根有据与有的放矢地讨论SIP命名与设计的冋题2、制药设备SIP冠名科学性的探讨能称到SIP的设备要具备“原安装位置不作拆卸及移动条件”，这也是区别其它灭菌与 灭菌的重要标志然而，命名制药设备所属功能在演绎工艺过程的同时，还需确保可靠 与实效在此大原则下，结合上述提及的灭菌概念与要点来看当前制药设备SIP产品，除国 内少数著名制药设备制造商的SIP产品是较完整的（如有的冻干机SIP系统）,大部分命名 SIP产品的科学性值得探讨。

2・1、单有蒸汽进口，而没有系统设计的产品现在大都制药设备SIP产品中带有一个或几个蒸汽喷头，而没设有疏水器或真空系统， 只是靠开启出料底阀来完成蒸汽灭菌的过程，这种模式的STP产品在国内有一定数量制造 商在没全面掌握SIP的内含与要素下，便美其名日地把此类产品冠名为SIP试看一个最简 单的实例，如1个带蒸汽喷头容器，在灭菌时，进入蒸汽们容器内含有大量空气，而蒸汽的 密度则是空气密度的一半，轻逸的蒸汽向上漂浮，很难充满需灭菌的每一个表面，此时在容 器的某个部位必然产生“冷气团”，一旦“冷气团”在某处形成就很难达到蒸汽与待灭菌表 面逬行热传递和产生冷凝水的水合作用，从而有违蒸汽灭菌的初衷试想，这样的产品能否 称得上SIP呢？答案是不能的现来再分析一下，开启出料底阀能否排空与有效灭菌？一则，出料阀与疏水器不同，在 出料阀常开时，其在排出冷凝水与空气的同时，又带出了一部分蒸汽，使的容器内蒸汽温度 降低二则，出料阀在排空的同时，又带入一部分空气，也很难彻底排空，特别是“冷气团” 的排出？这样所谓带SIP设备既便是达到灭菌也是虚伪的，若要使容器内部与物料接触处均 达到灭菌效果的话，还得依靠拆卸来完成，这与SIP要具备“原安装位置不作拆卸及移动条 件”定义相悖，故此类设备不能称为STPO2・2、没有设置SIP控制的产品按照蒸汽灭菌验证要求工艺要求，整个灭菌过程的基本参数要能监控，而这些基本参数 有温度、压力、时间、最大及最小F值等，还有灭菌验证所必须的“冷点”。

如像上述的 所谓SIP产品，只有压力表能相对显示相对压力外，既没有时间控制与反映“冷点”的测温 点，又没有能控制整个灭菌过程的系统从某种意义而言，这些所谓带SIP容器直接盛放无 菌制品，设备的灭菌远远要比后续制剂工艺设备重要同行也熟知多许湿热灭菌设备，其控 制系统的配置是详实的，而这么重要的所谓带"P产品在控制系统配置却几乎没有，可想而 知，今人不可思议就算所谓带SIP产品能达到“灭菌”的话，如其没有控制系统的话，怎样去进行验证？ 灭菌不经过验证就不能算验证，这样的产品谈不上是一个完整的SIP另一方面，国内大都 数所谓的SIP产品只在设备中接入1个蒸汽接□就算完事了，试冋，一个初用者或不娴熟掌 握灭菌内含的人又怎样能有效地完成灭菌的步骤与操作，故这样设备是无法有效地来完成表 现整个灭菌的过程更有的制造商认为，SIP控制过程是使用方的事，此话差也，这样SIP 产品已失去制药设备功能的基本内含试想，使用方购买你的不是容器，而是SIP,那样你 就应根据URS （用户需求标准）的要求，告之用此套SIP灭菌的基本参数、步骤与验证等（如 温度、压力、时间、最大及最小直等），而这些最有效的方法是整套的控制系统。

3、制药设备SIP设计科学性的探讨 3. 1.对SIP产品硬件设计的科学性探讨现在部分制药设备所谓命名STP产品从形式上看似乎是能达到蒸汽灭菌，但其通病却是 不能有效地排空，在这些产品单靠一个放料□的开启是不能达到有效排空的，更谈不上能有 效灭菌要彻底解决好上述冋题，在硬件设计上的方法便是灭菌周期的合理设计，在SIP 产品应熔入重力置换、预真空期、脉冲期的理念，并在设计中予以全方位考虑，也可参考定 型蒸汽灭菌设备的灭菌设计原理以SIP产品用重力置换方法设计而言，其是带疏水器的众所周知，20C的空气密度是 1.2g/l,而100C的蒸汽密度是0. 6g/lo当蒸汽进入腔体时，将空气排出腔体底部的排放口 和冷凝水一起经疏水器排出，其蔬水器是要设计成能让大量空气能通过的而把空气成功地 排出去取决于疏水器的正确动作和蒸汽的正确分布，蒸汽通过一板挡板或者蒸汽分布管注入 腔体蒸汽的注入速度一定要慢，以使蒸汽的自然浮力让其始终处于腔体上部，迫使冷空气 向下如果注入蒸汽的速度太快或分布得不当，就会有空气团滞留在腔体上方或有些构件周 围上方；如果蒸汽进入得太慢，空气就会被加热并且扩散到蒸汽中，这样把它们排出腔体就 比较困难：这段话，也告之人们在设计此类SIP产品在硬件设计上所关注点。

当然，SIP产品还可以预真空期、脉冲期等灭菌周期方法来设计，其中关键是要做好灭 菌腔室的有效放空3. 2.对SIP产品控制设计的科学性探讨SIP产品在完成上述结构设计后不是大功告成，更重要的是其控制笔者感到较科学的 控制应考虑以下几方面：（1） 电气控制上应用微电脑控制，能动态反映灭菌工作情况和流程并有记录仪和智能 打印机，对温度、压力.F值等灭菌参数都有数字式仪表和F值监控仪显示；（2） 灭菌过程中三种控制方式：温度时间控制、F值控制、温度时间控制和F值控制双 重控制⑶在温度和F（値双重控制时，确保每次的Fo>8,且灭菌温度、时间、&值及压力均在 屏上显示并随时能打印的自动记录，也可存盘4） 控制上可输入批号和操作符号灭菌温度可自动控制也可人为设定，控制范围 100-125C,控制精g<0. 5C ；同时，可控制升温和降温速度，并以曲线反映5） 温度指示与控制温度元件各具相对独立性6） 灭菌室构造上上具有采集内部压力和温度的测量口，控温点若干点，测温点若干点 并预置有验证孔7） 对排空的自动控制由于灭菌周期设不同，其控制排空也不同，其中考虑到压力控制 等，在此也不详谈3. 3.对SIP产品验证方面的科学性探讨通常，制药设备产品需经过验证才能投入运行，作为制药工业很重要的灭菌环节更需验 证。

然而，国内部分SIP产品在出厂所提供的验证方案中常忽视了这一点，或许制造商也在 回避这一至关重要的冋题可以说，只有通过灭菌验证，才能使STP产品能名符其实，不然 的话就失去SIP的真正意义以笔者愚见，制造商应在为自己SIP产品提供灭菌验证服务之前，应根据不同使用 对象做出不同的设计确认，这是宙于所配套的公共系统、设备的特定结构与主产工艺不同， 对灭菌设计也有所不同，如“冷点”设计的位置、测温探头放置的位置以及难以灭菌特殊结 构的处理等等，均要应针对不同【：RS做出不同的灭菌控制过程的设计，这就是所谓的DQ, 也只有设计确认了，后面的其它验证才有通过，这点尤其是当今cGHP中所强调DQ重要性时 代将更显得此更必要当然，DQ验证中F值也固然重要换句话而言，S1P系统没能根据 URS做DQ与PQ文件支持的话，将失去SIP的意义4、 结语本文从当前带SIP制药设备的命名与设计的科学性入手，对照SIP概念与GMP对灭菌要 求，对其提出了科学性探讨制药设备产品发展到直今已进入理性时代，其产品应能真正达 到GMP与工艺要求也是人们所追求的更要友情地提出的一点，制造商不要轻易地把产品命 名为SIP,万一有次由于上述提及的“冷气团”而影响灭菌效果，要知一批药液的价格的昂 贵的，那时出了冋题就有药厂给你来打“SIP”官司，此时你必输无疑。

因而，笔者提出这 一业内冋题，还望人们有所感悟，有所整改，有所提高。