左归丸与右归丸的药理研究进展.doc

1左归丸与右归丸的药理研究进展【摘要】 左归丸与右归丸是张仲景补肾名方，左归丸与右归丸均可调节下丘脑 垂体 靶腺轴，调控神经 内分泌 免疫网络系统，改善骨代谢，而左归丸还能促进骨髓形成肝细胞，从而调节肝再生二者对机体多系统，多环节有调节作用就近十年来二者的药理研究做一概述 【关键词】 左归丸；右归丸；药理研究；综述左右归丸均出自《景岳全书》，二方被后世广泛应用于临床各科，疗效确切近年来众多学者对其作用和机制进行了多方面研究，本文就近十年来左归丸和右归丸的现代药理研究概况做一综述1 对下丘脑 垂体 靶腺轴的调节作用右归丸显著提高氢化可的松致肾阳虚大鼠血清中降低的睾酮水平［1］；调节血清促甲状腺素（TSH）、T4、三碘甲状腺原氨酸（T3）、3，3’，5’ 反三碘甲状腺原氨酸（rT3）、CRH、ACTH、皮质醇（Cor），使其恢复至接近正常水平［2］；促进小鼠卵巢颗粒细胞雌激素和孕酮的分泌，同时显著增加颗粒细胞内 cAMP 的浓度其作用途径可能是通过激活该细胞内腺苷酸环化酶来实现的［3］2 保护中枢神经系统的作用左归丸降低海马区天门冬氨酸（Asp）、谷氨酸（Glu）、甘氨酸（Gly）、γ 氨基丁酸（GABA）的含量，提高 NE 的含量；而右归丸降低海马区 Asp、Glu、Gly、GABA 及杏仁核部位 Asp、Glu 及 Gly 的含量，总之，二方主要调节海马区氨基酸类神经递2质，不同程度纠正递质代谢的紊乱，改善大脑边缘系统，延缓机体衰老［4］。

二者均能提高老年大鼠下丘脑 N 甲基 D 天门冬氨酸（NMDA）受体 NMDAR1（谷氨酸受体亚型之一）、GABA 受体 GABAARα1 蛋白的表达［4］；提高海马DG、CA1、CA2、和 CA3 分区低下的脑源性神经营养因子（BDNF）、酪氨酸激酶受体 B（TrkB）mRNA 的表达，改善学习记忆功能［5］；左归丸抑制 β 淀粉样蛋白（Aβ）致阿尔茨海默病（AD）大鼠海马神经元细胞凋亡，提高脑过氧化氢酶等抗氧化酶作用，抑制单胺氧化酶活性，下调海马区 TNF α 蛋白含量和caspase 3mRNA 的表达；使尼氏体溶解明显减少，神经纤维结构完好，保护海马神经元细胞，对 AD 大鼠有一定的防治作用［6 7］左归丸可显著抑制 AD 大鼠脑组织中 AchE 活性，并能上调 HSP70 表达而抑制细胞凋亡，推测左归丸可能通过抑制大鼠脑组织中 AchE 活性来上调 HSP70 的表达，改善神经元细胞凋亡［8］还能诱导骨髓源成体干细胞向神经元样细胞及神经胶质样细胞方向分化［9］3 调节内分泌的作用右归丸明显升高丙基硫氧嘧啶（PTU）致甲状腺功能减退症大鼠骨骼肌葡萄糖转运蛋白 4（GluT 4）mRNA 表达水平，加快骨骼肌对葡萄糖的转运，改善骨骼肌细胞的能量代谢，这可能是其有效治疗甲减的作用机理之一；还能促进其甲状腺滤泡细胞 Bcl 2 因子的表达，抑制 Bax 因子的表达，恢复 Bcl 2/Bax 的平衡，维持细胞正常凋亡程序［10］；能明显升高血清降低的 T3、游离 T3，显著提高血清中降低的超氧化物歧化酶（SOD）活力，而降低甲状腺组织中升高的 SOD 活力，逐步纠正氧化与抗氧化的失调［11］。

4 调节免疫作用3左归丸中剂量（1.54g/kg）明显上调小鼠脾脏 CD4+CD25+调节性 T（Treg）细胞亚群比例，提高 Treg 特异性胞内信号 Foxp3、IL 10 及转化生长因子 β（TGF β）的转录水平，同时抑制 IFN γ 的表达；而大剂量（2.2g/kg）对上述指标均有明显的抑制作用，提示左归丸对 CD4+CD25+Treg 细胞亚群具有双向免疫调节作用，并与其剂量的高低密切相关［12］左归丸能调节小鼠透明带 3 致 POF 大鼠CD4+/CD8+的平衡，抑制外周血清抗透明带抗体水平［13］；调节 Fas/FasL 系统平衡，调节免疫反应及细胞毒性淋巴细胞功能，促进 B 细胞凋亡，抑制抗体聚集，减轻卵巢免疫炎性反应，改善卵巢功能［14］；右归丸保护氢化考的松致小鼠胸腺细胞过度凋亡，使早期和晚期凋亡的细胞所占的比率恢复到接近正常水平，这可能与调节 Bcl 2/Bax 表达有关［15］，对小鼠组织相容性复合体Ⅱ分子下调和黏附分子转录水平下降有显著的抑制［16］左右归丸均能减轻髓鞘碱性蛋白（MBP）诱导的实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）Lewis 大鼠炎症反应、轴突损伤及髓鞘脱失，其机制可能与其调节细胞因子有关，二方均可下调 EAE 缓解期血浆 IL 1α 水平；左归丸上调急性期血浆 INF γ、TNF α、IL 4 水平，而右归丸上调缓解期血浆INF γ、TNF α、IL 4 水平［17］。

左归丸可上调 EAE 大鼠急性期 CD4+细胞比例，下调缓解期 CD4+/CD8+比值；左归丸与右归丸都可下调急性期 NK 细胞水平，上调缓解期 NK 细胞水平［18］另外二方还可上调生长相关蛋白 43（GAP 43）及微管相关蛋白 2（MAP 2）、MBP 及神经丝蛋白 200（NF 200）的表达，促进轴突再生［19］ 5 改善骨代谢的作用左归丸体外研究发现左归丸含药血清促进 OB 分泌骨钙素［20］；直接抑制细胞核因子 κB 受体活化因子配基（RANKL）的分泌，使 OC 活性降低；另一方面促进4OB 分泌成骨细胞骨保护素，使之与 RANKL 的结合增多，使 OC 活性降低，而达到治疗骨质疏松的目的［21］右归丸抑制去卵巢致骨质疏松大鼠垂体 ACTH 细胞的增生和活性，限制肾上腺皮质束状带细胞的增殖，减少 Cor 的合成和分泌，降低血清 Cor 浓度，从而改善皮质类固醇激素对骨代谢的副作用，促进骨形成，减少骨吸收，达到治疗骨质疏松的目的中剂量（4.5g/kg）、高剂量（9.0g/kg）的右归丸能显著升高外周血红细胞（RBC）、血红蛋白（Hb）、骨髓有核细胞（BMC）数量，高剂量对血小板（PLT）和白细胞（WBC）有明显升高作用。

右归丸低剂量（2.25g/kg）、高剂量均能促进骨髓 G0/G1 期细胞向 S 期细胞以及 S 期细胞向 G2/M 期细胞的转化，提高 G2/M 期细胞比例，增殖指数（PI）明显升高右归丸中、低剂量组的骨髓细胞凋亡比例显著下降推测，右归丸可能通过促进 G0 期造血干细胞进入细胞周期，进行增殖，加速骨髓细胞修复受损的 DNA 通过 G1/S 和 S 期监测点，抑制造血细胞的凋亡，调节造血细胞增殖与凋亡之间的平衡等机制，从而促进损伤骨髓造血功能恢复6 调节肝再生的作用左归丸对骨髓间质细胞向肝细胞转化过程中的肝细胞标志物甲胎蛋白、白蛋白、细胞角蛋白 18 及糖原阳性细胞率均显著增高，为“补肾生髓成肝”理论提供了实验依据左归丸下调同种异性骨髓移植小鼠肝组织中蛋白激酶 Cγ 表达，可能有助于防止肝再生过程中细胞过度增殖；上调肝组织中表皮生长因子（EGF）、成纤维细胞生长因子 2（FGF 2）及 FGF 16 的表达，EGF、FGF 均可刺激肝细胞 DNA合成及成纤维细胞生长，促进实质细胞与细胞外基质连接，诱导骨髓细胞转化为肝细胞；还可能通过激活 E2F 来对抗 TGF β 的负性调控以刺激细胞增殖，促进骨髓形成肝细胞。

以上结果反映了左归丸在促进和抑制肝再生过程中具有维持其5平衡的双向调节作用7 总结左归丸和右归丸是补肾阴和补肾阳的代表方剂，上述研究结果提示，二方具有调节神经 内分泌 免疫网络的作用，并主要是通过下丘脑 垂体 靶腺（肾上腺、甲状腺、性腺等）轴而实现的而此轴与中医的肾密切相关在临床上，肾虚证包含了现代医学中的多种疾病，这与下丘脑 垂体 靶腺轴涉及机体诸多功能的失调有关，左右归丸对肾虚证所取得的疗效与其减轻下丘脑 垂体 靶腺的功能损害及修复其功能相关同时，也说明二方并非通过单一因素改善肾虚状态，而是二方中的中药多组分、多途径、多靶点和多系统的整合调节机制，体现了中医整体观理论参考文献】1］刘天成.右归丸对肾阳虚大鼠下丘脑 垂体 性腺轴影响的实验研究［J］.吉林中医药，2007,27（4）：56 57.［2］陈津岩，李志强，何赞厚，等.右归丸对肾阳虚证大鼠激素水平变化的影响［J］.临床论著,2008,5（4）：44 46.［3］徐晓娟，金沈锐，秦旭华.右归丸水提液对小鼠卵巢颗粒细胞雌激素、孕酮分泌的影响及机制［J］.四川中医,2006,24（5）：22 23.［4］康湘萍，金国琴，龚张斌，等.左归丸、右归丸对老年大鼠下丘脑氨基酸类神经递质受体表达的影响［J］.中药药理与临床,2007,23（3）：6 8.［5］戴薇薇，金国琴，张学礼，等.补肾方药对衰老大鼠海马学习记忆相关基因6BDNF 及其受体 TrkB mRNA 表达的影响［J］.中华中医药杂志,2008,23（4）：296 299.［6］田旭升，安平.左归丸对痴呆鼠氧化反应及细胞凋亡的影响［J］.时珍国医国药,2007,18（12）：2391 2392.［7］朴钟源.左归丸对痴呆鼠抗氧化作用及尼氏体的影响［J］.山东医药,2008,48（37）：17 19.［8］朴钟源，江新梅，罗守滨，等.左归丸对老年性痴呆模型鼠脑神经元 HSP70及超微结构的影响［J］.中国老年学杂志，2009,29（2）：161 163.［9］黄勇，黄秀深，樊效鸿，等.“左归丸”诱导大鼠骨髓源成体干细胞多向分化的实验研究［J］.成都中医药大学学报,2008,31（3）：40 42.［10］贾锡莲，曲竹秋，徐灿坤，等.右归丸对实验性甲减大鼠甲状腺滤泡细胞凋亡相关因子 Bcl 2/Bax 表达的影响［J］.山东中医杂志,2007,26（10）：706 708.［11］贾锡莲，曲竹秋，姚凯，等.右归丸减轻甲状腺功能减退模型大鼠体内自由基过氧化损伤的机制探讨［J］.天津中医药，2008,25（3）：225 228.［12］刘洋.左归丸对小鼠 CD4+CD25+调节性 T 细胞的影响［J］.山东中医药大学学报，2007,31（1）：56 60.［13］朱玲.左归丸对卵巢早衰小鼠免疫功能的影响［J］.中华中医药学刊，2008,26（6）：1157 1160.［14］朱玲，罗颂平，许丽绵，等.左归丸对免疫性卵巢早衰小鼠卵巢7Fas、Fas L 表达的影响［J］.江西中医学院学报,2008,20（1）：52 55.［15］郭钰琪.右归丸对糖皮质激素诱导的胸腺细胞凋亡的保护作用［J］.中国免疫学杂志,2008,24（3）：228 230.［16］周宪宾，王丽，郭钰琪，等.右归丸对糖皮质激素诱导小鼠胸腺树突状细胞表型变化的作用［J］.中国中西医结合杂志,2008,28（5）：431 434.［17］樊永平，周莉，龚海洋，等.滋阴与温阳对实验性变态反应性脑脊髓炎大鼠病程及血浆细胞因子的影响［J］.北京中医药大学学报,2008,31（3）：171 175.［18］叶明，樊永平，王蕾，等.左归丸与右归丸对 EAE 大鼠淋巴细胞亚群和 NK细胞的影响［J］.中华中医药杂志,2009,24（3）：310 313.［19］王蕾.补肾对脑脊髓炎大鼠生长相关蛋白 43 及微管相关蛋白 2 的影响［J］.首都医科大学学报,2007,28（6）：748 752.［20］刘梅洁.左归丸含药血清对成骨细胞分泌骨钙素的影响［J］.中国中医基础医学杂志,2007,13（8）：581 582.［21］鞠大宏，刘梅洁，赵宏艳，等.左归丸含药血清对成骨细胞 OPG、RANKL mRNA 表达的影响［J］.北京中医药大学学报,2008,31（5）：312 315.。