体外诊断试剂临床试验技术指导原则.doc

附件体外诊断试剂临床实验技术指导原则一、概述 体外诊断试剂的临床实验（涉及与已上市产品进行的比较研究实验）是指在相应的临床环境中，对体外诊断试剂的临床性能进行的系统性研究 申请人应在符合规定的临床单位，在满足临床实验最低样本量规定的前提下，根据产品临床预期用途、相关疾病的流行率和记录学规定，制定可以证明其临床性能的临床实验方案，同时最大限度地控制实验误差、提高实验质量并对实验结果进行科学合理的分析临床实验报告是对临床实验过程、结果的总结，是评价拟上市产品有效性和安全性的重要依据，是产品注册所需的重要文献之一 本指导原则仅对体外诊断试剂临床实验提出了一般性的规定由于体外诊断试剂产品具有发展快、专业跨度大、临床预期用途各异的特点，不同临床预期用途产品的临床实验方法及内容不尽相同申请人应根据产品特点及临床预期用途，制定合理的临床实验方案国家食品药品监督管理总局也将根据体外诊断试剂发展的需要，适时修订本指导原则二、临床实验的基本原则（一）基本规定　　1．临床实验必须符合赫尔辛基宣言的伦理学准则,必须获得临床实验机构伦理委员会的批准研究者应考虑临床实验用样本，如血液、羊水、胸水、腹水、组织液、胸积液、组织切片、骨髓等的获得或实验结果对受试者的风险性，应提交伦理委员会的审查意见及受试者的知情批准书。

对于例外情况，如客观上不也许获得受试者的知情批准或该临床实验对受试者几乎没有风险，可经伦理委员会审查和批准后免于受试者的知情批准　　2．受试者的权益、安全和健康必须高于科学和社会利益　　3．为受试者保密，尊重个人隐私防止受试者因检测结果而受到歧视或伤害　　4．临床前研究结果支持进行临床实验二）临床实验机构及人员的规定　　1. 第三类体外诊断试剂申请人应当选定不少于3家（含3家）、第二类体外诊断试剂申请人应当选定不少于2家（含2家）临床实验机构，按照有关规定开展临床实验2．体外诊断试剂的临床实验机构应获得国家食品药品监督管理总局资质认可3．申请人应根据产品特点及其预期用途，综合不同地区人种、流行病学背景、病原微生物的特性等因素选择临床实验机构临床实验机构必须具有与实验用体外诊断试剂相适应的专业技术人员及仪器设备，并可以保证该项实验的实行4. 申请人应当在临床实验前制定文献明确各方的职责分工，与各临床实验机构协商制定统一的临床实验方案，按照临床实验方案组织制定标准操作规程，并组织对参与实验的所有研究者进行临床实验方案和实验用体外诊断试剂使用的培训，以保证临床实验方案和实验用体外诊断试剂操作的一致性，并在临床实验过程中促进各研究者之间的沟通。

　　5．在临床实验开始前，申请人应与临床实验工作人员进行临床实验的预实验，使其熟悉并掌握该产品所合用的仪器、操作方法、技术性能等，以最大限度地控制实验误差　　6．在临床实验过程中，申请人应考虑吸取流行病学、记录学、临床医学、检查医学等方面专业人员（或知识），以保证临床实验科学、合理地开展三、临床实验设计原则（一）临床实验方案开展体外诊断试剂临床实验，申请人应当按照实验用体外诊断试剂的类别、风险、预期用途等特性，组织制定科学、合理的临床实验方案一般应当涉及以下内容：1. 一般信息（涉及产品信息、临床实验开展的时间和人员等相关信息、申请人相关信息等）；2. 临床实验的背景资料；3. 实验目的；4. 实验设计；5. 评价方法；6. 记录方法；7. 对临床实验方案修正的规定；8. 临床实验涉及的伦理问题和说明、《知情批准书》文本（如有）；9. 数据解决与记录保存;10. 其他需要说明的内容二）实验方法　　1．新研制体外诊断试剂的临床实验　　1.1 对于新研制体外诊断试剂而言，选择适当的受试者，采用实验用体外诊断试剂与诊断该疾病的“金标准”进行盲法同步比较　　对用于初期诊断、疗效监测、预后判断等用途的体外诊断试剂，在进行与“金标准”的比较研究的同时，还必须对受试者进行跟踪研究。

研究者应明确受试者的入选标准、随访标准和随访时间1.2 “金标准”的拟定金标准”是指在现有条件下，公认的、可靠的、权威的诊断方法临床上常用的“金标准”有组织病理学检查、影像学检查、病原体分离培养鉴定、长期随访所得的结论及临床常用的其他确认方法等1.3受试者的选择　　受试者应涉及两组：一组是用“金标准”拟定为有某病的病例组，另一组是经“金标准”拟定或有临床证据证实无该病的患者或正常人群，作为对照组病例组应涉及该病种的不同病例，如症状典型和非典型的，病程早、中、晚期的，病情轻、中、重型的，不同性别、不同年龄层次的等，以便能反映该病的所有特性对照组应涉及拟定无该病的患者，及易与本病相混淆疾病的病例1.4同步盲法测试　　经“金标准”拟定的病例组与对照组中的受试者样本同步接受实验用体外诊断试剂的检测，将检测结果与“金标准”鉴定的结果进行比较，计算实验用体外诊断试剂检测结果与“金标准”判断结果符合或差异限度的记录学指标，再根据这些指标对实验用体外诊断试剂进行评价在实验操作的全过程和鉴定实验结果时，采用盲法（尽也许用双盲法）是保证临床实验结果真实可靠的关键　　2．“已有同品种批准上市”产品的临床实验　　选择已上市产品，采用实验用体外诊断试剂与已上市产品针对临床样本进行比较研究实验，证明实验用体外诊断试剂与已上市产品等效。

2.1 对比试剂的选择　　在采用已上市产品作为对比试剂的前提下，选择目前临床普遍认为质量较好的产品同时应充足了解所选择产品的技术信息，涉及方法学、临床预期用途、重要性能指标、校准品的溯源情况、推荐的阳性判断值或参考区间等，以便对实验结果进行科学的分析2.2受试者的选择原则同1.32.3对于比较研究实验中测定结果不符的样本，应采用“金标准”或其他合理的方法进行复核，以便对临床实验结果进行分析如无需复核，应具体说明理由　　3. 关于变更申请中涉及的产品临床实验方法　　根据变更情况也许对产品性能带来的影响，采用变更后产品与变更前产品或者已上市同类产品进行对比实验，证明变更后产品与对比实验产品等效　　4．关于进口注册产品临床实验方法　　对于进口注册产品，由于目的人群种属和地区的改变，也许影响产品的某些重要技术指标和有效性申请人或临床研究者应考虑不同国家或者地区的流行病学背景、不同病种的特性、不同种属人群所合用的阳性判断值或者参考区间等诸多因素，在中国境内进行具有针对性的临床实验三）临床实验样本量　　申请人或临床研究者应根据产品临床预期用途以及与该产品相关疾病的临床发生率拟定临床实验的样本量和样本分布，在符合指导原则有关最低样本量规定的前提下，还应符合记录学规定。

各临床实验机构样本量和样本分布应相对均衡 罕见病及用于突发公共卫生事件的体外诊断试剂可酌减样本量，但应说明理由，并满足评价的需要　　1．一般规定　　1.1第三类产品：临床实验的总样本数至少为1000例　　1.2第二类产品：临床实验的总样本数至少为200例　　2．特殊规定　　2.1采用核酸扩增方法用于病原体检测的体外诊断试剂：临床实验总样本数至少为500例　　2.2与麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品检测相关的体外诊断试剂：临床实验总样本数至少为500例　　2.3 流式细胞仪配套用体外诊断试剂:临床实验总样本数至少为500例2.4 免疫组织化学抗体试剂及检测试剂盒:与临床治疗、用药密切相关的标志物及其他具有新的临床意义的全新标记物，临床实验总样本数至少为1000例;临床使用多个指标综合诊治的标志物之一，与辅助诊断、鉴别诊断、病情监测、预后相关的标志物,临床实验总样本数至少为500例 2.5 用于血型检测相关的体外诊断试剂:临床实验总样本数至少为3000例　 2.6新研制体外诊断试剂产品的临床实验样本量规定同第三类产品 2.7 变更事项相关的临床实验:涉及产品检测条件优化、增长与原样本类型具有可比性的其他样本类型等变更事项，第三类产品临床实验总样本数至少为200例,第二类产品临床实验总样本数至少为100例,并在至少2家(含2家)临床实验机构开展临床实验；变更抗原、抗体等重要原材料的供应商、阳性判断值或参考区间的变化及增长临床适应症等变更事项，应根据产品具体变更情况，酌情增长临床实验总样本数。

2.8 国家食品药品监督管理总局制定发布的体外诊断试剂指导原则对临床实验例数有规定的，应参照相应指导原则拟定样本数四）临床实验方案签章规定由各承担临床实验的重要研究者（署名）、临床实验机构（签章）、记录学负责人署名及单位盖章、申请人盖章四、关于临床实验报告的撰写临床实验报告应当对实验的整体设计及其关键点给予清楚、完整的阐述，应当对实验实行过程进行条理分明的描述，应当涉及必要的基础数据和记录分析方法申请人或临床实验牵头单位应对各临床实验机构的报告进行汇总，并完毕临床实验总结报告临床实验报告的格式及内容如下：（一）首篇　　首篇是每份临床实验报告的第一部分，所有临床实验报告均应包含该部分内容　　1．封面标题　　涉及实验用体外诊断试剂的通用名称、实验开始日期、实验完毕日期、重要研究者（署名）、临床实验机构（盖章）、记录学负责人署名及单位盖章、申请人（盖章）、申请人的联系人及联系方式、报告日期、原始资料保存地点 2．目录　　列出整个临床实验报告的内容目录和相应页码　　3．研究摘要　　对临床实验情况进行简朴的介绍　　4．实验研究人员 列出临床实验重要研究人员的姓名、单位、在研究中的职责及其简历（列于附件中），重要研究人员涉及重要研究者及各单位的重要参与人员、记录学负责人、临床实验报告的撰写人。

　　5．缩略语　　临床实验报告中所用的缩略语的全称 （二）正文内容和报告格式　　1．基本内容1.1引言介绍与临床实验产品有关的背景情况：涉及（1）被测物的来源、生物及理化性质；（2）临床预期使用目的，所针对的目的适应症人群，目前针对该适应症所采用的临床或实验室诊断方法等；（3）所采用的方法、原理、技术规定等；（4）国内外已批准上市产品的应用现状等说明申请人和临床实验机构间的合作关系　　1.2 研究目的　　说明本临床实验所要达成的目的　　1.3 实验管理　　对实验管理结构的描述　　管理结构涉及重要研究者、重要参与人员、实验室质量控制情况、记录/数据管理情况以及实验中发生的问题及其解决措施等　　1.4 实验设计　　1.4.1 实验总体设计及方案的描述 实验的总体设计和方案的描述应清楚、简洁，必要时采用图表等直观的方式实验进行时方案修改的情况和任何方案以外的信息来源也应具体叙述　　1.4.2 实验设计及实验方法选择实验设计中应涉及以下内容：（1）样本量及样本量拟定的依据2）样本选择依据、入选标准、排除标准和剔除标准3）样本采集、保存、运送方法等4）“金标准”或对比试剂的确立5）临床实验用所有产品的名称、规格、来源、批号、效期及保存条件，对比试剂的注册情况。

6）质量控制方法对质量控制方法进行简要的阐述　　（7）临床实验数据的记录分析方法　　（8）实验过程中方案的修改　　一般情况下，临床实验方案不宜更改实验过程中对方案的任何修改均应说明，对更改的时间、理由、更改过程及有无备案进行具体阐述并论证其对整个研究结果评价的影响1.5 临床实验结果及分析　　1.6 讨论和结论2．有关临床实验中特别情况的说明　　3．附件3.1 临床实验中所采用。