第29章 肾上腺皮质激素类药物.ppt

第二十九章肾上腺皮质激素类药物,内分泌系统 endocrine system,内分泌腺,内分泌细胞,除上述内分泌腺外，机体许多其他器官还存在大量散在的内分泌细胞，这些细胞分泌的多种激素样物质在调节机体生理活动中起十分重要的作用 散在于组织器官中的内分泌细胞比较广泛，如消化道粘膜、心、肾、皮肤、胎盘等部位均存在于各种各样的内分泌细胞； 内分泌的细胞分泌的胃泌素、P物质、生长抑素、蛙皮素、促胰液素、胆囊收缩素、神经降压素、高血糖素、胰岛素、脑啡肽、血管活性肠肽、甲状旁腺激素、降钙素、肾素、血管紧张素、心钠素、内皮素等,内分泌系统功能,是机体的重要调节系统，它与神经系统相辅相成，共同调节机体的生长发育和各种代谢，维持内环境的稳定，并影响行为和控制生殖等 内分泌细胞的分泌物称激素（hormone）大多数内分泌细胞分泌的激素通过血液循环作用于远处的特定细胞，少部分内分泌细胞的分泌物可直接作用于邻近的细胞，称此为旁分泌（paracrine） 内分泌细胞分泌的激素，按其化学性质分为氨基酸衍生物、肽类和蛋白质类激素和甾体化合物两大类 每种激素作用于一定器官或器官内的某类细胞，称为激素的靶器官（target organ）或靶细胞（target cell）。

靶细胞具有与相应激素相结合的受体，受体与相应激素结合后产生效应含氮激素受体位于靶细胞的质膜上，而类固醇激素受体一般位于靶细胞的胞质内肾上腺 adrenal gland,肾上腺皮质和髓质 cortex and medulla,肾上腺皮质激素分类(adrenocortical hormones)-甾体类化合物,盐皮质激素球状带分泌 （醛固酮；去氧皮质酮等） 糖皮质激素束状带分泌 （氢化可的松；可的松等） 性激素网状带分泌 （雄激素；少量雌激素）,外 内 肾上腺皮质,化学结构及构效关系,肾上腺皮质激素基本结构,肾上腺皮质激素维持生理功能必需基团,基本结构为甾核 C3的酮基 C4-5的双键 C17的二碳侧链,盐皮质激素化学结构,C17上无-OH，C11上无O或有O与C18相联,糖皮质激素化学结构,C17上有-OH，C11上有= O或-OH； C1-2的为双键抗炎作用增强、水盐代谢作用减弱,C9引入-F，C16引入-CH3或-OH则抗炎作用更强、水盐代谢作用更弱,第一节 糖皮质激素,激素分泌调节,皮质调节系统 下丘脑-垂体前叶-肾上腺,反馈调节通路,正反馈调节 CRH，ADH促进垂体前叶分泌ACTH； ACTH，肾素-血管紧张素系统促进肾上腺分泌糖、盐皮质激素； 肾上腺皮质激素发挥外周作用 负反馈调节 长负反馈：糖皮质激素抑制下丘脑分泌CRH 垂体前叶分泌ACTH 短负反馈：ACTH可抑制自身与CRH的释放,激素分泌的节律性,Circadian rhythm 12 am 血浓度最低，8-10 am 最高 应激状态下氢化可的松的分泌量达正常的10 倍 因此给药时应在8-10 am,作用机制,经典甾体激素作用原理 基因效应：糖皮质激素受体介导 非经典作用原理 快速效应,糖皮质激素受体(GR),由约800个氨基酸构成 其C端与GCS结合； 中央两个锌指各结合4个半胱氨酸，为 DNA结合区 N端的功能区与DNA结合后的转录性基因转移活化及与其他转录因子结合有关 激素结合功能区与进入核内及形成二聚体有关,作用机制,阻遏：抑制转录因子如NF-kB等，抑制COX-2,某些细胞因子等基因表达 诱导：产生特异性mRNA，合成特殊蛋白，如cAMP 依赖激酶，脂皮素（lipocortin）, annexin等, 抑制 PLA2产生。

非经典作用原理快速效应,非基因受体介导效应 快速、短暂，数分钟起效（如大剂量抗过敏） 与细胞膜类固醇受体有关，不通过胞浆受体 生化效应 改变细胞膜离子通透性，氧化磷酸化耦联解离 直接抑制阳离子循环（不减少细胞内ATP产生）,生理效应,糖代谢 升高血糖（糖原合成 ） 蛋白质代谢 负氮平衡（淋巴和皮肤等组织蛋白质分解增加，合成抑制） 脂肪代谢 促进分解，抑制合成 - 血胆固醇 ，脂肪重新分布 水电解质代谢 保钠排钾；利尿(继发性醛固酮增多症）；低血钙（抑制钙磷在肠道和肾小管的重吸收）,药理作用,1. 允许作用 (permissive action) 糖皮质激素对有些组织细胞无直接效应， 但可给其他激素作用的发挥创造有利条件； 如：增强儿茶酚胺的血管收缩作用； 增强胰高血糖素的升血糖作用,抗炎作用 对抗各种原因所致炎症（物理、化学、生物、免疫等） 炎症初期红、肿、热、痛症状减轻; 炎症后期延缓肉芽组织生成，防止瘢痕形成 同时可降低机体的防御功能，导致感染扩散、阻碍创口愈合,作用机制 抑制炎性介质的产生与释放 1 增加淋巴细胞合成脂皮素lipocortin-1 抑制PLA2，导致PGs(扩管)与LTs(趋化)生成减少； 2 抑制NO合酶，COX-2 3诱导血管紧张素转化酶（ACE），降解缓激肽,抑制细胞因子的产生 细胞因子的作用机制(慢性炎症); 促进白细胞的渗出、粘附 内皮细胞、嗜中性细胞及巨噬细胞活化 血管通透性 ，成纤维细胞增生，刺激淋巴增殖、分化 GCS抑制 IL-1, 2, 5, 6, 8; TNF ,GM-CSF等细胞因子的分泌，并影响其生物效应,抑制粘附因子的产生(ICAM-1, E-选择素等); 从转录水平直接抑制粘附分子的产生 通过细胞因子反应性作用 对炎症细胞凋亡的影响,3. 免疫抑制作用与抗过敏作用 免疫抑制作用机制 细胞免疫和体液免疫，T，B淋巴细胞 诱导淋巴细胞凋亡（T、B淋巴细胞）; 抑制巨噬细胞吞噬和处理抗原 抑制核转录因子NF-KB活性（减少炎性细胞因子的生成）; NF-KB过度激活可导致多种炎性细胞因子生成，与移植排斥反应、炎症等疾病密切相关 抗过敏作用机制 抑制抗原-抗体反应引起肥大细胞脱颗粒释放组胺、5-羟色胺、过敏性慢反应物质、缓激肽等,抗毒抗休克作用 休克:休克是机体遭受强烈刺激引起的以微循环障碍为主的急性循环功能不全。

根据发病原因，休克分为感染性休克、失血和失液性休克、心源性休克、过敏性休克等 作用机制 扩张痉挛收缩的血管，心肌收缩力增加，心输出量增加; 抑制炎性因子产生，降低血管对缩血管物质敏感性扩管，改善微循环; 稳定溶酶体膜，减少蛋白水解酶释放 提高机体对细菌内毒素的耐受力，但对外毒素无作用5. 其他作用 血液与造血系统 刺激骨髓造血： 红细胞、血红蛋白增加；血小板增多，提高纤维蛋白原浓度，缩短凝血时间；提高中性白细胞数量，但其功能下降； 促进血细胞从外周向淋巴组织重新分别：血液中淋巴细胞、嗜酸，碱性粒细胞数量减少,中枢神经系统 减少脑中 氨基丁酸的浓度，提高中枢兴奋性; 消化系统 胃酸、胃蛋白酶分泌增多，提高食欲，促进消化 大剂量可诱发或加重溃疡 骨骼 骨质脱钙，骨质疏松,三、体内过程,口服、注射均可吸收 短效制剂口服1-2小时起效，作用持续8 -12小时 90%以上与血浆蛋白结合 77%与皮质激素结合球蛋白（CBG）结合 15%与白蛋白结合,主要在肝中代谢，与葡萄糖醛酸或硫酸结合，与未结合部分一起由尿排出 可的松与泼尼松须在肝内分别转化为氢化可的松与泼尼松龙而生效 严重肝功能不全者须给予氢化可的松与泼尼松龙 与肝药酶诱导剂合用需加大皮质激素剂量,临床应用,替代疗法： 急慢性肾上腺皮质机能减退症（addisons syndrome, 肾上腺危象） 脑垂体前叶机能减退症 肾上腺次全切除 严重感染或炎症（合用足量抗生素） 严重急性感染，伴毒血症； 防止某些炎症后遗症。

自身免疫性疾病及过敏性疾病： 风湿、类风湿性疾病 其他自身免疫性疾病 枯草热、血清热 血管神经性水肿 过敏性鼻炎、支气管哮喘 过敏性休克等过敏性疾病 脏器移植排斥反应,抗休克治疗： 感染中毒性休克（合用足量抗生素） ，及早、短时、 大剂量突 击治疗； 过敏性休克为次选药，可与首选药肾上腺素合用； 心源性休克，须结合病因治疗； 低血容量性休克，补液补电解质等效果不佳时，合用 超大剂量皮质激素 解除炎症症状及抑制疤痕形成 血液病： 急淋、再障、粒细胞减少症、血小板减少症和过敏性紫癜等 局部应用 皮肤病：皮炎、湿疹等 眼部疾病：结膜炎、角膜炎、虹膜炎 脑水肿 急性脊髓损伤,七、不良反应,长期大量应用引起的不良反应 医源性肾上腺皮质功能亢进综合症 （cushings syndrome)； 诱发或加重感染； 消化系统并发症：甾体激素溃疡 心血管系统并发症； 骨质疏松，肌肉萎缩，伤口愈合延迟； 精神失常 胎儿畸形 白内障,停药反应 医源性肾上腺皮质功能不全或萎缩 （ 缓慢减量，减低维持量或隔日给药，停药后应激情况下补充给药） 反跳现象：原病复发或加重 （加大剂量给药，控制症状后逐渐减 量、停药）,八、禁忌症,严重精神病和癫痫； 活动性消化性溃疡； 骨折、创伤修复期； 肾上腺皮质功能亢进； 严重高血压，糖尿病，孕妇； 抗菌药不能控制的感染等。

九、用法与疗程,大剂量突击疗法 严重中毒性感染、休克 一般剂量长期疗法 免疫性疾病、恶性淋巴瘤、急淋等 小剂量替代疗法 垂体前叶、肾上腺皮质功能缺失,第二节 盐皮质激素,由血浆电解质成分和肾素-血管紧张素系统调节 低钠/高钾直接刺激醛固酮分泌 低钠还作用于肾素-血管紧张素系统,醛固酮 aldosterone,促进肾远曲小管和集合管对钠的主动重吸收，伴氯和水的重吸收 使钾，氢的排出增加 保钠排钾，水滞留 拮抗剂：安体舒通,临床应用,慢性肾上腺皮质功能减退症 addisons disease,不良反应,水钠滞留，高血压，低血钾,第三节 促皮质素,促皮质素(ACTH),在下丘脑CRH作用下，由腺垂体嗜碱细胞分泌； ACTH 缺乏，将引起肾上腺皮质萎缩、分泌功能减退； 可控制自身释放 口服失效，只能注射应用 临床用于诊断肾上腺皮质功能水平 易致过敏,。