2023急性缺血性卒中再灌注治疗的新选择（全文）.docx

2023急性缺血性卒中再灌注治疗的新选择（全文）再灌注治疗包括静脉溶栓和动脉内取栓，是急性缺血性卒中最有效的治疗措施阿替普酶作为目前唯一被国内外相关指南推荐的缺血性卒中急性期静脉溶栓药物，迄今已有近30年的循证证据对发病时间窗（4.5h）内、醒后、发病4.5-9h缺血性卒中患者进行阿替普酶静脉溶栓，均已有针对性的In期临床试验不过，阿替普酶存在半衰期（＜5min）短，需要静脉推注结合静脉点滴，总用药时间持续1h等不足，是其临床应用的痛点之-O替奈普酶（TNK）在阿替普酶的3个位点进行了变构，具有更长的半衰期（20~24min）,因此只需要静注5~10s给药，临床使用更方便，不需要输液泵，尤其适合转运拟接受动脉内取栓治疗的患者相比阿替普酶，对TNK的循证探索虽然也有了近20年历程，但直至最近才有2项In期临床研究为其临床应用提供了高级别的循证证据2022年公布的加拿大阿替普酶对比替奈普酶（AcT）试验首次证明了4.5h时间窗内使用0.25mg/kgTNK静脉溶栓相较于标准剂量（0.9mg/kg）阿替普酶溶栓的非劣效性2023年公布的替奈普酶再灌注治疗急性缺血性脑血管事件（TRACE）-2研究再次证实了AcT试验的结果，为缺血性卒中发病时间窗内使用TNK静脉溶栓提供了强有力的证据。

TRACE-2是一项前瞻性、开放标签、终点盲法、非劣效设计的随机对照In期临床研究，旨在评估具有静脉溶栓适应证且不考虑行血管内治疗的急性缺血性卒中患者，采用0.25mg/kgTNK静脉溶栓是否非劣效于0.9mg/kg阿替普酶研究纳入了18岁以上、发病4.5h内、基线NIHSS评分5~25分、发病前mRS评分0~1分的急性缺血性卒中患者,除外NIHSS评分中意识评分＞2分和计划行血管内治疗的患者,主要终点是90dmRS评分0~1分基于阿替普酶静脉溶栓随机对照试验的meta分析结果——相较安慰剂组阿替普酶获得良好功能预后的RR为1∙2495%CI1.14-1.361TRACE-2研究界定TNK非劣效性应至少大于阿替普酶保守疗效估计的50%,经计算,当本研究RR的95%CI下限＞0.937时即可认为TNK非劣效于阿替普酶（此时对应3.74%绝对风险差异X2021年6月一2022年5月，TRACE-2研究共纳入1430例患者,分另U有716例和714例患者随机分配至TNK和阿替普酶组两组中分别有6例和7例患者没有按照分组用药方案进行治疗，最终TNK组有710例患者、阿替普酶组有707例患者被纳入改良意向性治疗分析。

两组患者的中位年龄为66（58-73）岁，NIHSS评分中位数为7（6~10）分，发病到静脉溶栓时间中位数为3h,有3%~4%的患者在入组后接受了血管内治疗发病后90d,TNK组和阿替普酶组分别有62%和58%的患者达到了主要终点（mRS评分0~1分），RR为1.07（95%Cl0.96~1.16）,Q下限（0.96）高于非劣效性界值（0.937）,提示TNK非劣效于阿替普酶，同时也不优效于阿替普酶在包括90dmRS评分序列分析等次要疗效结局上，两组也具有相似的结果，不同亚组间的差异也没有统计学意义另外，对符合方案分析集的数据分析也得到了类似的结果就安全性结局而言，TNK组和阿替普酶组的36h症状性卢页内出血的比例均为2%,但TNK组中有较高的脑实质血腴PHR型颅内出血风险倾向（1%vs.<1%fP=0.053）z不过该差异未达到统计学意义TNK组和阿替普酶组中分别有7%和5%的患者在90d内死亡与AcT试验相比JRACE-2研究入组的患者年龄较轻（66岁vs.74岁），因排除了拟行血管内治疗的患者，基线NIHSS评分也较轻（7分vs.9~10分），因止匕90dmRS评分0~1分的比例明显高于AcT试验。

AcT试验收集了患者基线大血管闭塞情况，有33%的患者存在大血管闭塞，32%的患者接受了动脉内治疗，但因样本量有限，无法进一步观察大血管闭塞患者中TNK对比阿替普酶的疗效，而TRACE-2研究未收集相关信息在TRACE-2研究中，患者到院至静脉溶栓时间为58~61min,长于AcT试验中的DNT（37〜38min\同样是非劣效设计，这两项研究的非劣效界值并不一样，TRACE-2研究选择了阿替普酶与安慰剂对比OR的50%,而AcT试验选择阿替普酶与安慰剂90dmRS评分0~1分比例绝对差值的50%,这两项研究其实都已满足这两个非劣效界值另外，需要注意的是，TRACE-2研究使用的TNK是具有生物等效性的中国产溶栓药物，ACT试验使用的是国际上循证证据最多的TNK尽管时间窗内TNK静脉溶栓相比阿替普酶的非劣效已有两项In期临床研究证实，但仍有尚未解决的问题例如：TNK的分子结构提示其与纤维蛋白结合的特异性更强，对内源性纤溶酶原激活物抑制剂-1的抵抗能力更强急性神经功能缺损患者扩展时间窗溶栓联合动脉治疗-替奈普酶(Extend-Iatnk)研究结果也提示，对于大血管闭塞患者，tnk的再灌注冢动脉内取栓前基线mTICI2b∕3级或无血栓混阿替普酶的2倍。

但目前尚没有任何In期临床研究证实在大血管闭塞患者的溶栓治疗中，TNK优于阿替普酶°AcT试验对大血管闭塞患者亚组(514例粕分析中，也没有观察到TNK的再灌注率高于阿替普酶(动脉内取栓前基线eTICI分级≥2b级：TNK组9.4%vs.阿替普酶组10.2%1相比阿替普酶在醒后卒中以及发病4.5~9h患者中的循证证据，TNK的临床适用人群还有待于更多的临床研究来明确TRACE-2研究和ACT试验在不同种族的近3000例急性缺血性卒中患者中证实了TNK非劣效于阿替普酶，为相关指南修订和临床应用提供了循证证据可喜的是，后续我国国产TNK的上市，将填补国内空白，也会为中国急性缺血性卒中患者的再灌注治疗提供更多选择。